Sjukdomar av ackumulering - Praktisk hematologi av barndomen

Kapitel VI
SJUKDOMAR AV ACCUMULERING
Socker av ackumulering representerar en stor grupp av ärftlig patologi, baserat på defekter i enzymsystem involverade i lipid-, kolhydrat- och proteinutbyten. Valet av en sådan sjukdomsgrupp är villkorad, eftersom det på nuvarande nivå finns en exakt patogenetisk klassificering. Brott mot enzymsystem leder till ackumulering av motsvarande specifika metaboliter i makrofagelement med efterföljande infiltration av organ och vävnader i kroppen. För ackumulationssjukdomar innefattar typiska kliniska symptom skador på centrala nervsystemet, muskelsystem, benproblem, leverns utvidgning och mjälte. Kliniska symptom beror på den övervägande ackumuleringen av patologiskt material i ett visst organ. Traditionellt kallas vissa sjukdomar i denna grupp (Gauchersjukdom, Niemann-Pick-sjukdom) som en hematologisk patologi, eftersom de åtföljs av förändringar i blod och benmärg. Sådana patienter behandlas på specialiserade hematologiska sjukhus, samtidigt som Tay-Sachs sjukdom från samma grupp, men med en ledande skada i centrala nervsystemet, anses vara psykoneurologernas arbete. I vissa fall uttrycks hematologiska förändringar av utseendet på onormala celler, såsom Alderens anomali vid mukopolysackaridos.

Den vanligaste sjukdomen i ackumulering i klinisk praxis är Gauchersjukdom. Sjukdomen beskrevs först av P.E. Gaucher 1882. Den avser lipidmetabolismens enzymer, sfingolipidos, i vilken glukocerebrosid ackumuleras. År 1965 fann R. O. Brady och medförfattare att de viktigaste överträdelserna befinner sig i den första etappen av glukocerebrosidanutnyttjande på grund av brist på glukocerebrosidas. Enzymaktiviteten i kronisk form av Gaucher-sjukdomen minskar med 65% och i akut är det praktiskt taget frånvarande jämfört med friska människor. De mest allvarliga förändringarna observeras i mjälten, där glukocerebrosidans innehåll är flera hundra gånger mer än den normala koncentrationen. Det patologiska substratet deponeras i lymfkörtlar, lever, benmärg, rörformiga ben, vävnad i nervsystemet. Primär infiltration med glukocerebrosid mjälte beror på det faktum att det är en integrerad del av erytrocytstroma, som huvudsakligen förstörs i mjälten. Det patologiska substratet av sjukdomen representeras av Gaucher-celler - det här är stora celler med en egen morfologi. Deras storlek varierar från 20 till 40 mikron, en ovate-rundad konfiguration och med en excentriskt placerad liten kärna. Förutom mononukleära finns det två- och trinuclear Gaucher-celler. Kärnorna har en tät nätstruktur, rundad, ibland något skrynklig. Nukleoler i kärnan detekteras inte. Cytoplasmens struktur är karaktäristisk: när den färgas enligt Romanovsky har cytoplasman en skiktad cellstruktur och upptar en stor del av cellen, fläckar i rosa. Den skiktade strukturen beror på närvaron av sladdar som omger hela cytoplasman. Vid elektronmikroskopisk undersökning representeras de som dubbelkedjor bildade av glukocerebrosidmolekyler. Bland Gaucher-celler kan man också hitta former utan inklusioner, vars cytoplasma är målade i en blåaktig färg. Detta beror på de olika faserna av utvecklingen av makrofagelement. Ibland finns celler med en skummig struktur av cytoplasman, som liknar Niemann-Pick-celler, men cytokemiska reaktioner indikerar att de hör till Gaucher-celler. Cytokemiskt noteras en uttalad reaktion på sur fosfatas, en CHIC-reaktion, svag färgning för a-naftylacetatesteras, sudanofilgranuler detekteras. N. S. Kislyak och R. V. Lenskaya (1978) noterar att reaktionen med Sudan III till neutrala fetter är indicativ. Gaucherceller färgas gul-orange, vilket skiljer dem från andra celler, vilket ger en ljusgul färg,
De mest uttalade histologiska förändringarna bestäms i mjälten. Mjälten når en enorm storlek. På sektioner har massan ett "marmor" mönster - en mångfald gulliga prickar som bildas av ett kluster av Gaucher-celler. Liknande infiltrat finns i levern, vilket ökar betydligt och förlorar sin lobulära struktur. Fokala lesioner observeras i benvävnaden med utvecklingen av benförstöring, kombinerad med sklerotiska förändringar. Processen påverkar huvudsakligen de stora benen - tibia, lårben och humerus. Deponeringen av det patologiska substratet uppträder i lymfkörtlarna, vilket leder till deras måttliga hyperplasi. Också observerade avlagringar i huden med missfärgning, speciellt på platser utsatta för ljus. Patologiska förändringar finns i hornhinnan. I benmärgen, i motsats till mjälten, sprids Gaucher-celler bland normala hemocyter, med ett stort antal som förekommer två eller tre gånger. Speciella avsättningar noteras också i lungorna, alveolära makrofager infiltreras med interstitiell lungvävnad. I kronisk form av Gauchers sjukdom är gränsen för drabbade organ normalt begränsad till de hematopoietiska, lymfatiska och bensystemen. I den akuta formen finns det en signifikant ackumulering av glukocerebrosidan i nervsystemet, synens organ, matsmältningskanalen, binjurarna och njurarna påverkas också. I nervsystemet finns stora kluster av celler runt kärlen, i neuronerna. Degenerationen av neuroner i thalamus, basala ganglier i kärnan i stammen, ryggmärgen och hjärnbenet utvecklas.
Gauchersjukdom är familjeliknande, och bröder och systrar är ofta sjuka i samma familj. Sjukdomen med samma frekvens förekommer hos män och kvinnor. Det överförs av en autosomal recessiv typ som inte är kön kopplad. Vid individer med heterozygotisk bärare av den patologiska genen reduceras aktiviteten av glukocerebrosida i leukocyter. De benägna och akuta formerna av Gauchers sjukdom antas bero på två olika alleliska recessiva autosomala genmutationer. I litteraturen finns det beskrivningar av sjukdomsfall där vi talar om den dominerande typen av arv med ofullständig penetration, vilket noteras i de slutna etniska grupperna.
Svårighetsgraden av kliniska tecken i Gauchers sjukdom är direkt beroende av graden av enzymdefekten. Ju mer enzymets aktivitet är reducerad, sjukdomen förekommer i en tidigare ålder och i en mer allvarlig form. Det finns tre former av Gaucher-sjukdom: infantil - förekommer hos spädbarn, ungdomar - förekommer hos yngre och medelålders barn, och den så kallade vuxna uppträder hos äldre barn och vuxna. Beroende på den kliniska kursen utmärks följande: 1) En akut barndomsvariant som uppträder i infantil och tidig ungdomlig form och kännetecknas av en snabbt progressiv kurs med uttalade neurologiska störningar; 2) kronisk - det observeras hos vuxna och i sena ungdomsformer. Sjukdomen kännetecknas av en lång kurs, vars ledande syndrom är splenomasgalia.
Akut malign kurs uppträder när sjukdomen uppträder i spädbarn. Barn föds utåt friska. Snart ser barnet tecken på en fördröjning i den psykomotoriska utvecklingen. Det är en dålig vinst i vikt och tillväxt. Det finns inget åldersrelaterat svar på miljön, barn är lustiga, apatiska. Hypotrofi bildas gradvis. Den akuta kursen karakteriseras av en generaliserad lesion av de inre organen, som bestämmer olika kliniska symtom. Magen ökar snabbt i storlek på grund av hepatosplenomegali. Olika neurotiska störningar är karakteristiska - försening i psyko-neurologisk utveckling, attacker av tonisk-klonisk kramper, opisthotonus. Bulbar sjukdomar kännetecknas av ett barns tysta skrik, skador på de oculomotoriska nerverna i form av konvergerande strabismus, försämrad sväljning. Muskulär hypertoni utvecklas - styva nacke, böjda, icke-rätande lemmar; Spastisk styvhet kan nå full decerebration. Lymfkörtlar är måttligt förstorade. En särskild lesion av lungorna leder till utveckling av andningsstörningar. Visas hosta, cyanos, andfåddhet, andningssvikt utvecklas. Blodmarginemi och trombocytopeni ökar, blodsjukdomar utvecklas. I benmärgen finns en signifikant infiltration av Gaucher-celler. Prognosen i spädbarn är ogynnsam. Överträdelse av sväljning leder till omöjligheten att äta, svår dystrofi, minskad kroppsreaktivitet. Död sker från anslutningen av sekundära komplikationer - lunginflammation, andningsstörningar, aspiration av matmassor. Döden observeras under det första året av livet. Den akuta kursen observeras också i ungdomsformen av Gauchersjukdom hos barn i förskole- och grundskolaåldern. Processen kännetecknas också av betydande generalisering, skador på olika inre organ, benmärgsinfiltrering, men fortskrider mindre snabbt. Död uppstår med symtom på dystrofi och allvarliga neurologiska störningar. Varaktigheten av sjukdomen överskrider inte 2 år från början av de första kliniska symptomen. I blodet - allvarlig anemi och trombocytopeni. Inga specifika Gaucher-celler finns i blodet, eftersom de inte eliminerar från benmärgen.
Den kliniska varianten av Gauchersjukdom, som kännetecknas av en kronisk kurs, är en mer godartad form. Sjukdomen kan också förekomma i barndomen och är asymptomatisk under lång tid. De första tecknen förekommer i ungdomar eller hos vuxna. I samband med en lång asymptomatisk inledande period är det även svårt att fastställa tiden för sjukdomsuppkomsten, även i historien. De första symtomen orsakas vanligen av mjältskador - det finns en mild smärta i vänster hypokondrium, en känsla av fullhet i detta område. Då är det en måttlig ökning av mjälten och leveren. Hos barn beskrivs en variant av uppkomsten av Gauchersjukdom med benskada. Den kliniska bilden dominerades av smärta i benens nedre extremiteter, lameness. Vid kroniska tillstånd påverkas nervsystemet vanligtvis inte och det finns ingen fördröjning i psyko-fysisk utveckling. I grunden uppträder infiltrering av organen i den valfria hematopoiesen (mjälte, lever), benvävnad och benmärg. Det ledande kliniska symptomet är splenomegali. Mjälten kan nå en stor storlek och bestämas vid ingången till det lilla bäckenet. Det är tjockt, stöttigt och kan vara smärtsamt på grund av närvaron av perisplenit. Lite senare är levern involverad i processen, som också kan vara stor, palpation är tät och smärtfri. Gulsot och ascites är inte karaktäristiska för Gauchers sjukdom. Svår hepatosplenomegali leder till en signifikant ökning av bukmängden. Patienterna har ett karaktäristiskt utseende - en stor bukande mage. Ofta utvecklar benförändringar, oroliga över smärtan i rörformiga ben - lårben, humerala. På grund av intensiv smärta är rörlighet begränsad. Spontana frakturer av långa rörformiga ben, deformation av skelettet, bildande av en hump, utveckling av osteomyelit är möjliga. En röntgen undersöker osteoporos och bencystor, utvidgning av benmärgskanalen och atrofi av det kortikala skiktet i rörformiga ben. Karakteristiska radiografiska egenskaper detekteras i lårben och tibialben. På grund av hyperostos på båda sidor av diafysen har benen en klubbformad deformation - "Erlenmeyer-kolven". Benen i kraniet lider vanligtvis inte. I Gauchers sjukdom finns hudförändringar i form av fläckar av gulbrun pigmentering, med övervägande lokalisering på baksidan, händer, men som regel uppträder de i sena perioden. Liknande förändringar kan finnas på slemhinnorna. Gula fläckar finns på vikarna. Lymfadenopati är ett relativt sällsynt symptom och är måttligt. Blodbilden har inga specifika tecken. Det finns måttlig anemi, leukopeni, trombocytopeni, som ökar under terminalperioden. Å ena sidan orsakas pancytopeni av infiltration av benmärgen med Gaucher-celler, å andra sidan hypersplenism. Hemorragisk syndrom under lång tid är måttligt i form av subkutana blödningar, senare nässla, gastrointestinala blödningsband. Detta beror på både progression av trombocytopeni och utveckling av portalhypertension, åtföljd av spridningsvägar i matsmältningssystemet. Måttlig neutropeni med lymfocytos och monocytos är möjlig i leukogrammet. Gaucherceller i perifert blod hittas inte. De finns i studien av myelogram.
Patientens allmänna tillstånd kan vara tillfredsställande. Allmän svaghet, trötthet, lågkvalitativ feber noteras. Under lång tid kvarstår förmågan att arbeta. I kronisk form är sjukdomen uppdelad i många år. Det noteras att sjukdomen har en längre tid än dess äldre tecken uppträdde i äldre ålder. Många barn lever till vuxen ålder. Trots den relativt godartade kursen förblir prognosen dålig. Patienter utvecklar kakexi, det finns svåra sekundära infektioner, blödningar i vitala organ, vilket leder till ett dödligt utfall.
Det huvudsakliga kriteriet för sjukdomsdiagnosen är detektering av Gaucher-celler i myelogrammet och punktens mjukhet. I barndomen är diagnosen svår, eftersom det ledande symtomet - splenomegali, anemi, trombocytopeni, leukopeni - ses också vid andra sjukdomar. I detta avseende tjänar splenomegali av okänt ursprung som en indikation för mjältens diagnostiska punktering. För närvarande har möjligheten att diagnostisera Gauchers sjukdom expanderat. Biokemiska studier tillåter att bestämma den låga aktiviteten hos enzymet glukokrebrosidas i perifera blodleukocyter, odling av hudfibroblaster, vävnadshomogenat. Diagnos är möjlig under prenatalperioden. Den diagnostiska egenskapen är den kemiska bestämningen av förhöjd glukocerebroside i biopsiematerial och urinsediment. Karakteriserad av ökad aktivitet av sur fosfatas. I ett blodprov ligger serumlipidnivåerna inom normala gränser. Det finns en liten ökning av glukocerebrosidfraktionen av fosfolipider. Plasmakolesterolnivåerna är normala. Totalt protein- och proteinfraktioner har inga speciella abnormiteter. När det gäller differentialdiagnos är det nödvändigt att utesluta Niemann-Pick-sjukdomar och andra sjukdomar i samband med ackumulering, hemolytiska processer.
Behandling av symtomatisk Gauchersjukdom - kampen mot sekundär infektion, transfusion av blodkomponenter. I kronisk grad är splenektomi en palliativ åtgärd, det minskar signifikant cytopeni och hemorragisk syndrom. Nyligen har utsikterna till behandling associerats med ersättningsbehandling - införandet av det saknade enzymet, renade enzympreparat.

Sjukdomar av lipidackumulering hos barn

Sjukdomar av lipidackumulering (lipidos, i den snäva meningen med sfingolipidos) är en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av nedsatt metabolism av representanter av olika klasser av lipider. Många av dem är medfödda lysosomala sjukdomar, där det finns en defekt hos ett visst lysosomalt enzym som är involverat i katabolismen av sfingolipider. Spaltning av sphingolipider, som är en normal del av hjärnan, liksom andra organ och extracellulära vätskor, avbryts i ett visst stadium, vilket leder till deras ackumulering och kliniskt kännetecknas av progressiva motoriska och psykiska störningar, skador på parenkymala organ, hud, näthinna.

Sjukdomar av lipidackumulering är genetiskt bestämda. I allmänhet finns det ett autosomalt recessivt arvod, med undantag av Fabrysjukdom, som är ärvt i samband med X-kromosomen. Sjukdomar uppträder huvudsakligen i spädbarn, men det finns juvenil och kroniska former av kursen. Resultatet är mestadels dödligt, sedan Försök att ersätta enzymet inkapslade i liposomer ger inte uppmuntrande resultat.

Patogenesen av psykiska störningar vid lysosomala lagringsstörningar verkar vara baserad på två vanliga följder av otillräcklig nedbrytning av cellulära komponenter. Ackumulering över det kritiska tröskelvärdet leder till störningar av cellfunktionerna och de dör. Dessutom kan deras död associeras med den toxiska effekten av vissa ackumulerande detergentliknande föreningar. En ytterligare faktor i mentala störningar är förvrängningen av den komplexbestämda neurongeometrin. Som svar på ackumuleringen av odelade cellulära komponenter i neuroner bildas ovanliga, mycket stora processer, som kallas mega-eurites. De är större än moderkroppens kropp och, i sina multipelstyloidgrenar, slumpmässigt avvikande kontakt med andra neuroner och dendriter, vilket signifikant stör det normala "ledningsmönstret" i hjärnan.

De mest kända och vanliga sjukdomarna i denna grupp är Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick och andra.

Tay-Sachs sjukdom - ärvt av den recessiva typen av gangliosidos, vilket är särskilt vanligt bland judar. Denna patologi kännetecknas av brist på enzymet hexosaminidas A (vilket är involverat i katabolism av hjärn gangliosider), med det resultat att dessa lipider ackumuleras i neuroner; samtidigt som hjärnfunktionerna störs, blinda utvecklas och barnet dör,

I Niemann-Pick-sjukdomen hos vuxna ackumuleras sphingomyelin huvudsakligen i milt och lever. barn har mental retardation och tidig död. Sjukdomen är orsakad av brist på en av sphingomyelinasisoenzymerna.

Gauchersjukdom kännetecknas av överdriven avsättning av cerebrosider i mjälten, mjölkmjukans makrofager och benmärg på grund av en genetiskt förutbestämd defekt hos enzymet glykocerebrosidas.

Innan man fortsätter att överväga privata problem med sjukdomar i lipoproteinmetabolism och ateroskleros, är det nödvändigt att dölja vissa allmänna bestämmelser om kolesterolmetabolism i kroppen, egenskaperna hos kompositionen och bildandet av transportformer av blodlipider.

194.48.155.245 © studopedia.ru är inte författare till de material som publiceras. Men ger möjlighet till fri användning. Finns det upphovsrättsintrång? Skriv till oss | Kontakta oss.

Inaktivera adBlock!
och uppdatera sidan (F5)
mycket nödvändigt

Lysosomala sjukdomar hos barn

Många av de mer än 40 beskrivna ärftliga sjukdomarna med defekter av lysosomala enzymer kännetecknas av skada på levern.

Detta gäller främst Gauchers sjukdom, Niemann - Pick, Wolman, ett antal mukopolysackaridoser, oligosackaridoser, metakromatisk leukodystrofi, sjukdomar i Farber, Fabry, typ I gangliosidos.

Gaucher sjukdom. Hepatomegali förekommer. Histologiskt bestämda Gaucher-celler, vilka är förstorade Kupffer-celler med en excentriskt lokaliserad kärna och karakteristisk cytoplasma, som har utseendet av "kruslad vävnadspapper". När det gäller Gaucher-cellgrupper i leverkloben och i portalen kan fibros observeras. Kan utveckla levercirros.

Niemanns sjukdom - Plocka. Med involvering i levers patologiska process blir den förstorad, blek. Mikroskopiskt: strukturen hos lobulerna är inte trasig, fibros är inte karakteristisk. Kupffer-cellerna förstoras, har en skumlig vakuoleringscytoplasma. Liknande förändringar observeras i hepatocyter. Celler ackumulerar ceroid, kolesterol och fosfolipider. Elektronmikroskopi avslöjar karakteristiska myelinfigurer som består av koncentriska eller parallella osmiofila plattor. I den kliniska varianten av sjukdomen med normal aktivitet av sfingomyelinas i levern och leukocyterna kan en morfologisk bild som liknar neonatal hepatit observeras.

Wolmans sjukdom. Leveren är förstorad, målade i gult. Histologiskt förekommer steatos med ett stort antal skumceller, som är hepatocyter, Kupffer-celler innehållande stora mängder kolesterol och lipider. Kolesterol upptäcks bäst vid undersökning av delar av frusen levervävnad i polariserat ljus.

Mukopolysackaridos. Leverskador orsakas av ackumulering av sura glykosaminoglykaner och gangliosider i celler och den intercellulära substansen. Hepatomegali förekommer. Histologiskt manifesterad av vakuolisering av hepatocyter och Kupffer-celler och i mindre utsträckning epitel av gallkanalerna. Över tiden kan leverfibros utvecklas.

Mucolipidosis. Leveren är förstorad, målade i gult. Histologiskt förekommer steatos med ett stort antal skumceller, som är hepatocyter, Kupffer-celler innehållande stora mängder kolesterol och lipider. Kolesterol upptäcks bäst vid undersökning av delar av frusen levervävnad i polariserat ljus.

Oligosaharidozy. Levern är involverad i processen i alla former av sjukdomen. Det finns hepatomegali med vakuolisering av cytoplasman hos Kupffer-celler och hepatocyter. Vacuoles har olika storlekar, de kan slå in i ganska stora. Vakuolisering kan också observeras i endotelceller och gallrums epitel.

Metakromatisk leukodystrofi. I levern bestäms metakromatiska granuler i makrofager av portaltraktor, och de kan också hittas i Kupffer fibroblaster och celler. I gallblåsan kan papillära utväxter av slemhinnan bestämmas med närvaro av skumceller i subepitelialzonen.

Farber sjuka. Hepatomegali förekommer. Uppsamlingen av ceramid och gangliosider förekommer i hepatocyter med vakuolisering av cytoplasman, vilket resulterar i att de blir skummade. Dessutom utvecklas en reaktiv granulomatös process med ett resultat i fibros. Lipogranulomer sprids via levervävnaden, består av lymfocyter, makrofager, multinucleaterade jätteceller.

Fabry sjukdom. Liksom i andra organ i levern uppträder ackumuleringen av globotriaosilceramid övervägande i de vaskulära endotelcellerna.

Gangliosidosis. I former av sjukdomen med leverinvolvering uppträder hepatomegali. När ljusmikroskopi observeras vakuolering av cytoplasman av hepatocyter och Kupffer-celler, vilket ger dem ett skumliknande utseende. Elektronmikroskopi identifierar förstorade transparenta lysosomer som innehåller retikulerat granulärt material.

Lysosomala lagringssjukdomar

Lysosomala enzymer förstör makromolekyler eller själva cellen (till exempel när de strukturella komponenterna i cellen behandlas) eller fångas från utsidan. Arveliga defekter eller brister i lysosomala enzymer (eller andra lysosomala komponenter) kan leda till ackumulering av icke-nedbrytna metaboliter. Enligt närvaron av många specifika brister i sjukdomen grupperas ackumulering vanligtvis biokemiskt beroende på den ackumulerade metaboliten.

• mukopolysackaridos,
• sfingolipidos (lipidos),
• Mucolipidosis.

De viktigaste är mucopolysackaridos och sfingolipidos. Typ 2 glykogenos är en störning av lysosomal ackumulering, men mest glykogenos är inte.

Eftersom de retikulo-endoteliala cellerna (t ex mjälte) rika lysosomer, retikuloendoteliala vävnaden skadas av vissa lysosomala lagringssjukdomar, men vanligtvis vävnad rikaste substrat lider vsego.Takim starkare sätt, hjärnan, som är rik på gangliosider, i synnerhet lider gangliosidosis, medan mukopolysackaridos påverkar många vävnader, eftersom mucopolysackarider är närvarande i hela kroppen.

Mukopolysackaridos (MPS). Mukopolysackaridos är en ärftlig brist på enzymer som är involverade i förstörelsen av glykosaminoglykaner. Glykosaminoglykaner (tidigare kallade mukopolysackarider) är vanliga polysackarider av cellytan och extracellulär matris och strukturer. Enzymbrister som förhindrar förstöring av glykosaminoglykaner orsakar ackumulering av glykosaminoglykanfragment i lysosomer och orsakar omfattande förändringar i ben, mjukvävnader och centrala nervsystemet. Arv är vanligtvis autosomal recessiv (förutom typ II mucopolysackaridos).

Ålder av händelse, kliniska manifestationer och svårighetsgrad varierar beroende på typ.
Vanliga manifestationer inkluderar grova ansiktsdrag, fördröjd nervutveckling och regression, ledkontrakt, organomegali, stel hår, progressiv andningsfel, hjärtfel, skelettförändringar och subluxation av livmoderhalsen.

Diagnosen föreslås baserat på medicinsk historia, inspektionsdata, benabnormaliteter (till exempel multipel dysostos), som finns i studien av skelettet och förhöjda totala och fraktionerade glykosaminoglykaner. Diagnosen bekräftas genom att analysera enzymer i en kultur av fibroblaster (prenatalt) eller perifer leukocyter (efter födseln). Ytterligare testning utförs för att övervaka organspecifika förändringar (till exempel ekkokardiografi för ventildefekter, audiometri för att upptäcka förändringar i hörsel).

Behandling av mucopolysackaridos typ I (Hurlers sjukdom) består i att replenera enzymet a-L-iduronidas, vilket effektivt stoppar progressionen och återställer alla icke-CNS komplikationer av sjukdomen. Hematopoietisk stamcellstransplantation har också visat sig vara effektiv vid starten av forskningen, men är inte effektiv vid behandling av CNS-sjukdom.

Sfingolipidoz. Sphingolipider är normala lipidkomponenter i cellmembran, de ackumuleras i lysosomer och orsakar omfattande förändringar i neuroner, ben och andra förändringar när en enzymdefekt förhindrar deras förstöring. Även om incidensen är låg, är frekvensen av bärformar av vissa former hög. Gauchersjukdom är den vanligaste fingolipidosen.

Gaucher sjukdom

Gauchersjukdom är sfingolipidos som härrör från glukocerebrosidasbrist, vilket leder till ackumulering av glukocerebrosid och besläktade föreningar. Symtom och tecken varierar beroende på typ.

Typ I (icke-neuropatisk) är den vanligaste (90% av alla patienter). Återstående enzymaktivitet är maximal. Ashkenazi judar är mest utsatta 1/12 är bärare. Åldern för förekomst av sjukdomen varierar från 2 år till slutet av vuxenlivet. Symtom och tecken inkluderar splenohepatomegaly, bensjukdomar, tillväxt retardation, försenad pubertet, blåmärken och pinguecula. Näsblod och blåmärken från trombocytopeni är vanliga manifestationer. Röntgenbilder visar slående ändar av långa ben (Erlenmeyers rörliknande deformation) och kortikal uttunning.

Typ II (akut neuropatisk). Sjukdomsuppkomsten faller under barnets ålder.

Typ III (subakut neuropatisk) i form av morbiditet, enzymaktivitet och klinisk svårighetsgrad ligger mellan typ I och II. Sjukdomen uppstår när som helst under barndomen. Kliniska manifestationer är beroende av subtypen och inkluderar progressiv demens och ataxi (Ilia).

diagnostik

• Bestämning av enzymaktivitet.

Diagnosen är gjord på basis av analysen av leukocyt enzymer. Bärare identifieras och typerna särskiljs genom mutationsanalys. Även om biopsi inte är nödvändigt, är Gaucher-celler - lipidfyllda makrofager i levern, mjälte eller benmärg, som ser ut som kromad vävnad - diagnostiska.

behandling

• I typ I och III: påfyllning av enzymet genom placenta eller rekombinant glukokrebrosidas.
• Ibland migrulat, splenektomi eller stamcellstransplantation.

Patienter som får enzymersättnings, kräver regelbunden övervakning av hemoglobinnivåer, och blodplätt, regelbunden utvärdering av mjälten och levern volymtillståndet, CT, eller MRT, såväl som regelbundna bedömningar av statusen av bensjukdom i skelettundersökning, dual energy X-ray ab sorbtsiometrii eller MRI.

Splenektomi kan vara användbar hos patienter med anemi, leukopeni, trombocytopeni, eller när mjältens storlek orsakar obehag.

Niemann-pick sjukdom

Niemanns sjukdom - Pick-sfingolipidos orsakad av otillräcklig sphingomyelinasaktivitet, vilket leder till ackumulering av retikendomtel-celler med sphingomyelin (ceramidfosforylkolin).

Ackumulationssjukdomar

Mukopolysackaridos är en ärftlig sjukdom i bindväv där det finns en kombinerad skada på det muskuloskeletala systemet, inre organ, ögon och nervsystem

Frekvens 1: 400 000

Synonymer - multipel dysostos, mukokondrodystrofi, gargoylism

Nedsatt syntes och nedbrytning av glykosaminoglykaner (GAG) som ackumuleras i cellerna (leder till döden) hos olika organ och utsöndras i betydande mängder med urin (kondroetylsulfat och heparanmonosulfat)

Brist på lysosomala enzymer involverade i nedbrytningen av glykosaminoglykaner (GAG)

Typisk allmän vy- Kort storhet, stort huvud med designade egenskaper i ansiktet, stor buk, halvböjd vid armbågen, höft och knäskarv Amimichnoe ansikte med låg näsa,

exophthalmos, tjocka mörka ögonbryn, halv öppen mun och styvt utskjutande hår

Benförändringar: dolichocephalic eller oxycephaly, förlängning och expansion av hypofysen fossa

Ändra bröst 12 och 1- och 2 ländkotan av typen "fish hook" eller språkförändring bäckenet, förtjockning metafysen långa ben lemmar och handled ben intelligens nedgång, förändringar i ögat, hörselnedsättning ökar med åldern kännetecknas av hepatosplenomegali myocardiodystrophy kronisk bronkopulmonär process

Hurlers syndrom- autosomal recessiv arvstyp

Huntersyndrom- X-länkad recessiv

Sanfillipo syndrom, De skiljer typ A, B, C, D (skiljer sig endast i biokemiska defekter), kliniken är densamma

Morkio syndrom(Typ 4 MPS), typ av arv -A-recess. Karaktäriserad av hyperleder

Scheye syndrom(Typ 5 MPS). Typ av arv - A-Rec. Allelisk form av Hurlers syndrom

Maroto-Lamys syndrom,(Typ 6 MPS) typ av arv A-rec

Sly syndrom(Typ 7 MPS), typ av arv - A-rec

glykogeninlagringssjukdom

- en grupp av ärftliga enzymopatier som karakteriseras av överdriven avsättning av glykogen i de organen och vävnaderna där det deponeras normalt: lever, njurar, muskler, hjärta

Det finns 10 kända typer av glykogensjukdom på grund av en defekt av samma enzym, den mest studerade 6

Type1 - Girkesjukdom, arvstyp -A-recz

Typ 2 - Pompe sjukdom, typ av arv -A-recz

Typ 3 - Phobos sjukdom, mässling sjukdom, limitdekrinos

Typ 4 glykogenos (amylopektinos)

Typ 5 glykogenos - myofosforylasinsufficiens

Typ 6 glykogenos - Gers sjukdom (hepatofosforylasinsufficiens

Von Gierkesjukdom

Det uppenbarar sig i spädbarns hepatit och nefromegalier, hypoglykemi och acidos. Terapi syftar till att förebygga hypoglykemi genom långvarig, permanent nasogastrisk

matar eller förskriver en diet rik på kolhydrater.

I spädbarn, hepatomegali, kardiomegali och muskelhypotension. Alla organ och vävnader påverkas. Det finns ingen effektiv behandling. De flesta barn dör före 1 år av hjärta och lungfel.

lipidoses

Intracellulär lipidos orsakas av defekter i lysosomala enzymer involverade i nedbrytningen av cellulära föreningar med hög molekylvikt, på grund av vilka vissa ämnen ackumuleras inuti lysosomerna, vilket i slutändan leder till celldöd. Nimmans sjukdom - Plocka

Niemann - Pikaobedinyaet grupp sfingomielolipidozov kännetecknas av ackumulering av sfingomyelin på grund av minskad aktivitet av enzymet sfingomyelinas katalyserar hydrolysen av sfingomyelin till ceramid och fosforylkolin formulärrester.

Normalt är sphingomyelin ett integrerat element i membranerna av subcellulära organeller, endoplasmatisk retikulum, mitokondrier, såväl som huvudlinjen i myelinskeden och erytrocytstroma. I Niemann-Pick-sjukdomen ackumuleras sphingomyelin i överskott i dessa celler eller deras komponenter. Sphingomyelin finns i lever, mjälte, lymfkörtlar, alveoler och myokardium. Kliniskt manifesteras Niemann-Pick-sjukdomen av hepatosplenomegali från födseln, progressiv skada på nervsystemet och minskad intelligens.

Typ A (klassisk infantilform, akut neuropatisk form) observeras oftast. Sjukdomen manifesterar sig efter födseln och kännetecknas av lesioner av de inre organen och centrala nervsystemet.

Redan vid 3 månaders utfodringsproblem noteras hypotrofi och vid 6 månader påvisas hepatosplenomegali. I regel förstorar levern tidigare än mjälten. Barn är utmattade, kännetecknas av en stor utstående mage och tunna extremiteter. Av neurologiska störningar är det märkt hypotoni, förtryck av tendonreflexer, brist på respons på omgivningen, stopp av motorutveckling, förlust av redan förvärvade färdigheter. Tidig hörsel minskar. Huden blir brunaktig gul på grund av sphingomyelin. I cirka 50% av fallen finns en körsbärsröd fläck i makan i näthinnan. Kornealmoln, brunfärgning av den främre linskapseln beskrivs också. Sjuka barn dör vanligen i det tredje året av livet.

Med typ B (visceral form, kronisk form utan involvering av nervsystemet) utvecklas de viktigaste kliniska manifestationerna senare än med typ A.

Splenomegali uppträder i åldern 2-6 år, senare påverkas lever och lungor (patienter är benägna att få frekventa infektioner i luftvägarna). Symtom på lesioner frånvarande, i vissa fall noteras höga intellektuella förmågor. Förväntad livslängd minskar inte.

Typ C (subakut, juvenil form, kronisk neuropatisk form) manifesterar sig om 1-2 år och

kännetecknas av neuroviscerala störningar. Hepatosplenomegali visas först (mindre än

uttryckt i jämförelse med typ A och B) kan kolestas observeras. Neurologiska symptom

utvecklas på grund av skador på inre organ, märkt hypotoni, ökat

djupa tendonreflexer, som ersätts av spastisk förlamning, såväl som avsiktlig

tremor, måttlig ataxi, konvulsioner. De flesta patienter dör i åldern 5-15 år.

Diagnosen är baserad på den kliniska bilden, detektion av skumceller i vävnadsbiopsier,

bestämning av sfingomyelinasaktivitet i vävnadsextrakt (med användning av radioaktivt

sfingomyelin). Diagnosen bekräftas genom att bestämma innehållet av lipider i lymfatiska

kärl, sfingomyelin med användning av högupplösande vätskekromatografi, mäta sphingomyelinens aktivitet i hårrötterna.

Den specifika behandlingen av Niemanns sjukdom - Peak är inte utvecklad.

Gauchersjukdom (glukocerebrosid lipidos, glukocerebrosidos) är en av de vanligaste

ärftliga glykolipidmetabolismstörningar.

Man tror att basen av Gauchers sjukdom är allelmutationer av de gener som kodar för

glukocerebrosidas är ett enzym som katalyserar den hydrolytiska klyvningen av glukos från

glukocerebroside, som ackumuleras i olika organ och vävnader. För första gången patient med detta

beskrev patologin hos den franska dermatologen Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) 1882

Typ I (kronisk eller vuxen neuropatisk)kännetecknas av utvecklingen av splenomegali kort efter födseln.

Benstörningar innefattar anfall av benvärk som varar i dagar och veckor, sprickor, expansion av del av lårbenet och aseptisk nekros i huvudet.

Infiltrering av lungans och hjärtats makrofager är möjlig, vilket leder till lunghypertension och mottaglighet för utveckling av lunginflammation.

Hos vissa patienter vid senare ålder noteras gulbrun pigmentering av ansikte och nedre extremiteter.

Neurologiska symptom är frånvarande. Patienter lever i medelålders alder, även om livslängden varierar kraftigt. Sjukdomen går långsamt.

Typ II (akut infantil, akut neuropatisk)kan utvecklas omedelbart efter födseln och upp till 18 månader (oftast på 3 månader).

Inledande manifestationer - svagt gråta, trög sugning, brist på Moro reflex, hepatosplenomegaly. Hos barn upptäcks strabismus, sväljning är svårt, huvudet är i retroflexionsläget. Vid 9 månader utvecklas spastisk förlamning med förhöjda senreflexer, klonus och muskelstyvhet. I sällsynta fall finns konvulsioner. Större progressiva bulbar sjukdomar leder till barnets död som ett resultat av upprepad lunginflammation vid åldern från 1 månad till 2 år (medelålder är 9 månader).

Typ III (juvenil eller subakut, neuropatisk)manifesteras i det andra året i livet splenomegali. Hepatomegali uttrycks måttligt. Detta följs av en "period av tystnad" som varar från 3 till 7 år, följt av uppenbara neurologiska störningar. Neurologiska symptom (strabismus, spastisk förlamning, ataxi, konvulsioner) uttalas inte. Döden uppträder vanligtvis 2 år efter utseendet av neurologiska störningar.

Diagnosen görs på grundval av den kliniska bilden, detektering av Gaucher-celler i benmärgen, lever och lymfkörtlar, den kvantitativa bestämningen av glukocerebrosid i vävnadsbiopsier och den direkta analysen av aktiviteten av glukokrebrosidas i leukocyter, leverceller och mjälte. Diagnosen bekräftas genom röntgenundersökning av benen, vilket gör det möjligt att identifiera expansionen av det kortikala skiktet i distal femur (Erlenmeyer-kottarna).

Tay-Sachs sjukdom är en ärftlig sjukdom som påverkar centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen samt skyddande meningeal membran). Under de första 6 månaderna av livet utvecklas barn med Tay-Sachs-sjukdom normalt, men då börjar hjärnfunktionerna drabbas, och barn dör vanligtvis i åldern 3-4 år. Tay-Sachs sjukdom orsakas av en genetisk defekt, vilket inte resulterar i syntesen av hexosaminidas A, ett enzym (kemiskt medel) som är nödvändigt för metabolismen av vissa substanser i centrala nervsystemet.

(Metabolism är omvandling, lagring, användning av substanser i kroppen samt bortskaffande av deras metaboliska produkter.) I avsaknad av hexosaminidas A ackumuleras dessa ämnen i hjärnans nervceller, stör deras arbete och så småningom förstöra dem.

Överkänslighet och ovanlig reaktion kan vara ett tidigt tecken på Tay-Sachs sjukdom.

baby på höga ljud. Det första symptomet hos sjukdomen är tillväxtnedgång och utveckling.

Barnet förlorar gradvis intresse i omgivningen och familjemedlemmar, de förvärvade färdigheterna försvinner, till exempel stannar barnet sittande. Efter ett tag förlorar ett barn med Tay-Sachs sjukdom förmågan att reagera på irritationer, blir blind och försämras avsevärt i mental utveckling. muskelfunktioner, inklusive evnen att flytta, göra ljud, äta och dricka, försvinna. I de senare skeden av sjukdomen kan anfall förekomma.

Situationen med Tay-Sachs sjukdom uppstår när en optiker (en läkare som specialiserar sig på sjukdomar i synskanalerna) tillsammans med en medicinsk undersökning finner en kirsebärröd plats i fundusen. Det är nödvändigt att bestämma mängden enzym i patientens vätskor och vävnader för att bekräfta diagnosen eller identifiera bäraren. Ett blodprov och hudbiopsi (analys av små hudsektioner) krävs. Prenatal diagnos är möjlig med amniocentes (aspiration och analys av fostervätska erhållen genom punktering av fostretsblåsan).

DEL XIII. Hereditära ackumuleringssjukdomar

Ärftliga ackumulationssjukdomar (lysosomala förvaringssjukdomar) är en grupp sjukdomar som utvecklas när nedbrytningen av kolhydratinnehållande föreningar störs och makromolekylerna ackumuleras i olika organ och vävnader i kroppen som ett resultat av en genetiskt bestämd enzymbrist.

Bland dem är de viktigaste följande grupper av sjukdomar:

• Ett antal andra lysosomala förvaringsstörningar (Pompe-sjukdom).

Hittills har omkring 100 olika nosologiska former av ackumulationssjukdomar identifierats.

Fram till nyligen hade medicin inget effektivt sätt att behandla patienter med ärftliga ackumulationssjukdomar. Terapi var palliativ. Sedan 90-talet. Det tjugonde århundradet började klinisk korrigering av lysosomala förvaringssjukdomar med användning av praktiskt taget säker och effektiv enzymbytesbehandling (Enzyme Replacement Therapy). Kärnan i denna terapi är introduktionen i patientens kropp av ett enzym med normal aktivitet. Den modifierade formen av enzymet hjälper den att tränga in i cellerna i målceller, vilket katalyserar hydrolysen av ackumuleringssubstrat. Eftersom enzymets halveringstid i cellen är flera tiotals timmar är det nödvändigt att genomföra enzymutbytesbehandling under hela livet.

Detta avsnitt återspeglar endast de former av patologi som iakttas främst hos pojkar och vuxna.

Kapitel 86. MUKOPOLYSAHARIDOSES

Bland alla lysosomala lagringsstörningar är mukopolysackaridosor vanligast. I denna patologi, som en följd av en brist på lysosomala enzymer, förändras katabolismen hos huvudämnet i bindväven, glykosaminoglykaner. Det finns en ackumulering av dem i lysosomerna av cellerna, vilket leder till grova cellförändringar och bildandet av en karakteristisk klinisk bild.

Den första informationen om mukopolysackaridos uppträdde 1917, när C. Hunter beskrivs i två bröder, 8 och 9 år, förändringar i muskuloskeletala systemet, hepatosplen och kardiomegali samt en liten minskning av intelligens. Efter 2 år observerade G. Gurler en identisk men svårare klinisk bild av sjukdomen hos 2 pojkar som inte var relaterade till blod.

Enligt modern klassificering finns för närvarande 14 typer av mukopolysackaridoser.

Data om arvstypen, sjukdomsfrekvensen, lokaliseringen av gener och lysosomala enzymer, en minskning av aktiviteten som bildar den motsvarande nosologiska formen av patologin, liksom fraktioner av glykosaminoglykaner utsöndrade i urinen under olika typer av mukopolysackaridos sammanfattas i tabell. 86-1.

Genom att använda DNA-diagnostik fastställdes att Q70X-mutationen är den vanligaste i den ryska befolkningen hos patienter med brist på a-L-iduronidasenzymet och är 52,6%, vilket är jämförbart med frekvensen av denna mutation i skandinaviska länder - 62%. W402X-mutationen finns endast i Ryssland i 6,1% av probandema. En jämförande analys visar att genotyperna Q70X / Q70X, Q70X / W402X, samt kombinationen av mutationer Q70X och W402X med små deletioner medför bildning av allvarliga kliniska manifestationer av Gurlers syndrom.

Litteraturen beskriver de vanligaste mutationerna i den iduronerade sulfatasgenen (Hunters syndrom). Bland sådana mutationer i den ryska befolkningen registreras följande: G374G (exon 8) hos 7,9% av patienterna, mutationer i kodon 88 i 7,9% probander och mutationer i kodon 467 hos 9,5% av patienterna.

Tabell 86-1. Typer av arv, förekomstfrekvens, genlokalisering, minskad aktivitet hos motsvarande lysosomala enzymer och urinutskiljda glykosaminoglykaner (GAG) i olika typer av mukopolysackaridoser

Typ av arv och förekomstfrekvens

Bristen på lysosomal enzymfraktion GAG

Autosomal recessiv (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

II (lätta och tunga former)

Recessiv, kopplad till X-kromosomen 1:70 000

Iduronat sulfatas; HS, DS

N-acetyl-N, a-D-glukosaminidas; GS

VI (lätta och tunga former)

Arylsulfatas B; DS

Anmärkningar: GS-heparansulfat; DS - dermatan sulfat; KS-keratansulfat; Kolesterol - kondroitinsulfater.

Ur praktisk synvinkel är det lämpligt att dela upp alla typer av mukopolysackaridos i 2 grupper:

Det senare inkluderar syndromen Morkio A och B, och de återstående 12 karakteriseras av en Hurler-liknande fenotyp.

Patienter med en Hurler-liknande fenotyp uppvisar typiska gemensamma externa funktioner. Som regel inkluderar de:

• låg tillväxt med oproportionerlig skelettstruktur (med relativt långa extremiteter, kort torso och nacke);

• Grova egenskaper (nedsänkt näsa, ofta exophthalmos, tjocka ökarbeten, fulla läppar, stora, ofta inte placerade i munhålan);

• bendeformiteter (kyphoskoliosi, trattformad bröstkorg);

• kontrakter av stora och små leder,

• navel- och inguinal-skrotbråck;

• hypertrofi av lymfoidfaryngealringen

• hepatosplenomegali Typisk patologi:

• centrala nervsystemet (minskad intelligens, vanligtvis ganska brutto);

• synliga organ (hornhinnor, glaukom);

• hörsel (hörselnedsättning av varierande svårighetsgrad);

• kardiovaskulärt system (ventrikelinsufficiens, myokardiell hypertrofi, hjärtarytmi);

• bronkopulmonärt system (sinusobronchopati med bildandet av stora mängder av mukopurulent urladdning, minskning av andningsfunktionen, apné).

Patienter med Morkio-liknande fenotyp utmärks av:

• grova egenskaper

• köl av bröstet;

• Hypermobilitet av interphalangeal och styvhet i stora leder

• "armband", "rosaries", en ökning av knäskarvets volym och deras valgusinstallation;

Patologin hos andra organ och system är identiska med förändringar hos patienter med en Hurler-liknande fenotyp.

Differentiell diagnos bör utföras huvudsakligen mellan typer av mukopolysackaridos med en Hurlerliknande fenotyp. Hurlers syndrom präglas av en tidig manifestation av sjukdomen (de första månaderna av livet), en snabb utveckling av sjukdomen, en kraftig försening i psykoverbal och motorisk utveckling och en liten (vanligtvis 45-50 år), vilket möjliggör behandling av sådana patienter till terapeuter.

Den svåra formen av Hunters syndrom (typ II mucopolysackaridos) i kliniska symptom och livslängd skiljer sig lite från Gurlers syndrom och finns vanligen inte i terapeutens praktik. Däremot kan patienter med en mild form av sjukdomen väl observeras hos sådana specialister. Huntersyndrom uppträder som regel endast hos pojkar. Detta beror på den recessiva, X-länkade typen av arv.

Maroto-Lami syndrom utmärks av dvärgtillväxt och normal intelligens. Patienternas livslängd kan nå 3035 år, så de kan väl vara inom synvinkel av terapeuter, kardiologer och andra "vuxna" specialister.

Patienter med en Hurlerliknande fenotyp hänvisas ofta till endokrinologer som diagnostiserats med hypothyroidism. Normala nivåer av TSH, sköldkörtelhormoner (T₃ och t₄) och kolesterol i blodserien hos patienter kan ta bort denna diagnos.

Patienter med Morkio-syndrom (typ IV-mukopolysackaridos) kännetecknas av dvärgstillväxt, hög intelligens och lång livslängd (> 70 år). Sådana patienter kan väl träffas i praktiken av terapeuten.

Vid behandling av patienter med mukopolysackarider används symptomatisk, ersättnings- och korrigerande terapi. gälla:

• läkemedel som förbättrar antioxidantskydd.

Behandling innefattar också användning av läkemedel som syftar till att bekämpa osteoporos, som ofta ses vid mukopolysackaridos:

För närvarande blir den nya tekniken för behandling av mukopolysackarider allt viktigare - enzymbytebehandling. Denna behandlingsmetod har framgångsrikt utvecklats och förbättrats av de amerikanska företagen GENZYME, BioMarin och det amerikanska brittiska företaget Shire. Enzymer är utvecklade:

• lronidas (aldurazim *) - för enzymbytebehandling av patienter med 3 kliniska varianter av typ I mukopolysackaridos (IH-, IH- / S- och IS-typer);

• Idursulfaz (elapraz *) - för behandling av patienter med Hunters syndrom - typ II mukopolysackaridos;

• Galsulfas (ögonplåster) * - För enzymbytebehandling av patienter med typ VI-mukopolysackaridos - Marotolami-syndrom.

Alla 3 droger är registrerade i Ryssland.

Principen för enzymbytande terapi är baserad på återställandet av den nivå av enzymatisk aktivitet som är tillräcklig för att hydrolysera ackumulerade substrat och för att förhindra deras ytterligare ackumulering. Drogerna administreras parenteralt i olika doser per 1 kg kroppsvikt under lång tid (3-4 timmar), med en frekvens på 1 gång per vecka, för livet.

Kriterierna för effektiviteten av behandlingen med enzyminbytande läkemedel är:

• 6-minuters test (öka patientens avstånd)

• förbättring av andningsfunktionerna

• Storleksminskning av hjärtat och leverens vänstra kammare.

• En minskning av renal utsöndring av glykosaminoglykaner (i genomsnitt

Dessa förändringar gäller dock endast för yngre barn och med en mild form av sjukdomen. Hos äldre vuxna som har en svår klinisk bild av sjukdomen är den positiva dynamiken under behandlingen mindre uttalad.

Biverkningar registreras hos ungefär en tredjedel av patienterna, och de relaterar alla till måttlig eller måttlig svårighetsgrad. Av dessa är de vanligaste:

• ryggsmärta

• frossa och feber;

• minska eller öka blodtrycket

• buksmärtor och diarré.

Praktiskt taget alla patienter som behandlar behandlingsprocessen ackumulerar antikroppar från IgG-klassen till enzyminstitutiva läkemedel. Effekten av antikroppsbildning på säkerheten och effekten av enzymutbytesbehandling är emellertid fortfarande oklart. Komplexet av terapeutiska effekter för mukopolysackaridos innefattar nödvändigtvis:

• fysisk terapi med övervägande effekt på muskuloskeletala systemet (ryggrad och leder);

Under indikationer utför kirurgiska ingrepp, inklusive:

• operation för karpaltunnelsyndrom

• proteshjärtventiler;

• höftproteser

Social anpassning och rehabilitering. Långvarig uppföljning av patienter visar att det under påverkan av ett komplex av terapeutiska och fritidsaktiviteter, särskilt hos patienter med Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (mild) syndrom, Morkio A och Maroto-Lamy (typ IV, V, II, IVA och VI ), stabilisering av den huvudsakliga patologiska processen, framgångsrik social anpassning och yrkesvägledning av probands observeras. Vuxna patienter får en högre eller sekundär specialutbildning, huvudsakligen humanitär (sociolog, lärare, ekonom, advokat etc.).

Patienterna kan vara gifta och ha friska barn. På grund av den recessiva, X-länkade typen av arv av typ II-mucopolysackaridos (Hunters syndrom) är männas döttar alltid skyldiga (obligatoriska) bärare av Hunters syndromgenen och deras risk att föda pojkar med Hunters syndrom är mycket hög - 50%.

Grunderna för förebyggande av mukopolysackarider anses vara medicinsk genetisk rådgivning för familjer följt av prenatal diagnos (bestämning av aktiviteten av lysosomala enzymer i chorionbiopsiprover och blodproppar i fostrets navelsträng). I ökande grad betydelsen av DNA-diagnos av mukopolysackaridos.

Kapitel 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glykolipidosar förenar en stor grupp av glykolipidackumulationssjukdomar, som huvudsakligen utvecklas till följd av en ärftlig störning vid nedbrytningen av kolhydratkomponenten i dessa föreningar. Eftersom huvudglykolipiderna hos människor är sphingoglykolipider, används för arveliga sjukdomar i glykolipidbrytning, termerna "sphingoglykolipidos" eller "sfingolipidos".

Sfingolipidos representeras huvudsakligen av följande former:

Gangliosidos är en genetiskt heterogen grupp av sjukdomar som tillhör klassen sphingolipidos. Sfingolipider är membrankomponenterna i cellerna i nervsystemet. Separata gangliosider upptäcktes först i patientens urin genom tunnskiktskromatografi i början av 60-talet. från förra seklet. Utvecklingen av gangliosidos beror på brist på lysosomala enzymer som säkerställer katastrof av gangliosider, vilket leder till ackumulering av senare i olika vävnader och huvudsakligen i nervsystemet.

Enligt modern klassificering isoleras Gm1 och Gm2gangliosidoserna. Tecknet G står för gangliosid; m - monosialid; siffrorna 1 och 2 anger antalet sockermolekyler i kedjan.

Gm1-gangliosidos är associerad med en brist på p-galaktosidas-lysosomalt enzym. Beroende på hur allvarlig kursen och tidpunkten för manifestationen är, finns det tre typer:

• typ I - Norman-Landing-typ, systemisk infantil gangliosidos, generaliserad Gm1-gangliosidos;

• typ II - Dery syndrom, sen infantil Gm1-gangliosidos, juvenil Gm1-gangliosidos;

• Typ III - kronisk Gm1-gangliosidos, vuxen gangliosidos.

De två första typerna förekommer i en tidig ålder - från 3 månader till 3 år.

Typ III-manifest hos vuxna (gångstörningar och talproblem). Den kliniska bilden av denna typ kännetecknas av progressiv dystoni och mindre spinaldeformiteter. Den intellektuella utvecklingen lider inte. Gangliosidos Gm1 och Gm2 kännetecknad av utvecklingen av kardiomyopati.

Gm1-gangliosidos - sjukdomar associerade med ackumulering av gangliosider i celler på grund av mutation av genen som kodar för syntesen av p-D-galaktosidas.

Gm1-gangliosidos typ I

Sjukdomen beskrevs först 1964, kallad "familial neurovisceral lipidosis". Gm1-gangliosidos typ I är den vanligaste av all gangliosidos.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Sjukdomen är ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Det finns olika lokaliseringar av genen som är ansvarig för bristen på p-galaktosidasenzymet: på kromosom 3, i p21.33-stället, på kromosomerna 12 och 22.

Sjukdomen manifesteras från födseln eller under de första månaderna av livet. Det kännetecknas av en progressiv fördröjning i psykomotorisk utveckling, kramper, muskulaturhypotoni, kärlek i muskuloskeletala systemet (kyphoskoliosi, extremiteter i kontrakten), ögon (hornhinnans opaciteter), parenkymala organ (hepatosplenomegali) och hirsutism. Ofta, vid födseln, uppmärksammar andra barnets ovanliga fenotyp: långsträckt övre läpp, gingivalhypertrofi, makroglossi, låga öron, svullna ögonlock. Sjukdomen slutar dödlig ca 1,5-2 år från bronkopneumoni.

Laboratorie- och röntgenstudier

När biokemiska studier i leukocyter och kulturen av fibroblaster i huden bestämmer en signifikant minskning av aktiviteten hos det lysosomala enzymet p-galaktosidas.

Med urinen av patienter utsöndrade stora mängder oligosackarider.

De viktigaste diagnostiska radiologiska tecknen är subperiosteala formationer i de långa rörformiga benen och revbenen, efterföljande demineralisering av benvävnad, expansionen av diafysen, skenheten hos epifysplattorna.

Histologiska studier registrerar svullna "skummade" celler i levern, mjälte, lymfkörtlar, tarmar, lungor, glomeruli och tubuler. När ljusmikroskopi i hjärnbarkens neuroner är uppblåsta celler med pyknotiska kärnor, skiftas till periferin.

Särskild terapi finns inte. Behandlingen är symptomatisk.

Möjlig prenatal diagnos av sjukdomen - bestämning av aktiviteten av enzymet p-galaktosidas i cellerna i korionen, fostrets fostervatten och navelsträngsblod.

Gm1-gangliosidos typ II

Gm1-gangliosidos typ II (Derry syndrom) isolerades först från den allmänna gruppen av gangliosidos 1968

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Sjukdomen är ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Patologigenen kartläggs på den korta armen av kromosom 3, vid p21.33-locuset, mutationer i vilka leder till en brist på p-galaktosidas-lysosomalt enzym och ackumulationen av Gm1-gangliosid i nervceller. Tillsammans med detta, i de inre organen, i första hand de parenkymala, är Gm1-gangliosid också avsatt.

Villkoren för manifestation varierar upp till den 16: e månadens livstid. Förekomsten av sjukdomen föregås som regel av en period med normal tidig utveckling av barnet.

De första tecknen på patologi är:

• Fördröjning eller regression av motorfunktionerna.

Det finns instabilitet hos barn när de står och går, deras frekventa fall, okoordinerade handrörelser. Konvulsiva paroxysmer har en annan karaktär, men myoklonier är mest typiska. Sjukdomen fortskrider, och vid 3 års ålder kan barn inte gå och sitta på egen hand, spasticitet bildas, pseudobulbar symtom uppträder i form av salivation och gagging vid sväljning. Intellekten sjunker stadigt.

Döden uppträder vanligen efter 3-10 år från sjukdomsuppkomsten från bronkopneumoni.

I leukocyter och odling av hudfibroblaster noteras en minskning av p-galaktosidasaktiviteten. Med patientens urin frigörs en ökad mängd glykoprotein-nedbrytningsprodukter - keratanliknande fraktioner och olika ämnen som innehåller galaktos.

Röntgenundersökning avslöjar hypoplasi hos ryggkropparna.

Post mortem studier avslöjar måttlig atrofi av hjärnbarken och uttalad cerebellum. På grund av ackumuleringen av nedbrytningsprodukterna av glykoproteiner och keratansulfat noteras en intensiv ökning av antalet "valsade" (svullna) celler i lever, mjälte, lungor och benmärg.

Behandlingen är symptomatisk och innehåller antikonvulsiva medel, ett komplex av vitaminer och antioxidanter.

Prenatal diagnos är möjlig för denna typ av gangliosidos.

Gm1-gangliosidos typ III

Patologins förekomst har inte fastställts. Sjukdomen är vanligast i Japan.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Gml-gangliosidos typ III är ärvt på ett autosomalt recessivt sätt.

Sjukdomen, liksom andra typer av Gml-gangliosidos, orsakas av en brist på lysosomalt enzym p-galaktosidas, och dess patogenes är identisk med patogenesen av typ I-Gml-gangliosidos.

Tidpunkten för manifestationen av sjukdomen varierar från 3 till 30 år. Neurologiska symptom dominerar i den kliniska bilden med extrapyramidala störningar som råder. Tidiga tecken är instabilitet och dystoni med gradvis ökad svårighetsgrad. Senare läggs dysartri, dysfagi, oculomotoriska störningar, handskriftsändringar till. Minskad intelligens kan leda till demens. Måttliga osteoartikulära förändringar kan förekomma. Sjukdomen kan vara i flera årtionden.

Laboratorie- och röntgenstudier

I leukocyter och kulturer av fibroblaster i patientens hud bestämmer minskningen av aktiviteten hos det lysosomala enzymet p-galaktosidas.

I urinen detekteras en ökad mängd keratanliknande fraktioner och olika ämnen innehållande galaktos.

Patologiska studier bestämmer med ljusmikroskopi i neuronerna i de basala ganglierna ballongningen av cytoplasman och innehållet av fuzzy granuler i den. I de basala ganglierna bestämmer förlusten av neuroner och glios. Uppsamlingen av gangliosiden Gm1 observeras endast i cellerna i hjärnans basala ganglier.

Gm2-gangliosidos - sjukdomar associerade med ackumulering av gangliosider i celler och vävnader. Basen för dessa sjukdomar är bristen på enzymer - hexosaminidaser, som normalt utför katabolism av gangliosider.

Gm2-gangliosidos orsakas av en brist på hexosaminidaser och innefattar 5 typer.

Enligt svårighetsgraden och tidpunkten för manifestationen av kliniska tecken uppdelas gangliosidoserna konventionellt i akuta, subakutala och kroniska former.

• Akut former manifesterar sig som regel i tidig barndom och leder snabbt till barns död.

• Subakutiska former manifesteras vid 2-10 års ålder med efterföljande regression av psykomotorisk utveckling.

• Uppenbarelsen av kroniska former varierar från tonåren till vuxen.

Den kliniska bilden domineras av neurologiska symptom, koordinationsstörningar, ataxi, nedsatt tal och vardagliga färdigheter, anfall. Hos vissa patienter detekteras atrofi hos de optiska nerverna och pigmentär retinopati. I den kliniska fenotypen kan spinocerebellär degeneration (progressiv spinal muskulär atrofi) eller psykos (hebrefren schizofreni) överväga. Sjukdomen har ett autosomalt recessivt arvläge.

Gm2-gangliosidos typ I

Gm2-gangliosidos typ I (Tay-Sachs-sjukdomen) kallades först "familiär amaurotisk idioci".

Frekvensen av heterozygotransport är 1: 167 och 1:31 i de allmänna och judiska populationerna.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Patologi ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Genen som kodar för a-subenheten av hexosaminidas kartläggs på den långa armen av kromosom 15, vid locus Q23-q24 - 15q23-q24. Defekten av a-subenheten hexosaminidas påverkar aktiviteten hos enzymet hexosaminidas A, vilket leder till ackumulering av Gm2-gangliosid i strukturerna i centrala nervsystemet.

Makroskopiskt ser hjärnan förstorad ut. Bestämd atrofi av cerebral cortex, cerebellum, optiska nerver, samt ökningen av ventrikler. I hjärnans vita ämne avslöjar ofta områden av nekros. Med en lång tid av sjukdomen är det en minskning av antalet neuroner i cortexen. Glia proliferation och hypomyelinering av den vita substansen i hjärnan är tydligt registrerad. Histokemiska inklusioner i neuroner färgas positivt för fosfolipider, fosfoglycerider, sulfatider och sfingolipider.

Sjukdomen manifesterar sig i 4-6: e månadens liv. Fram till detta datum är utvecklingen av barn äldre lämplig. De första tecknen på sjukdomen är onormal start akustisk-motorreaktion, pendel-liknande nystagmus och förlust av förmågan att sitta.

Avvikelser från den akustiska motorns reaktion manifesteras som följer: Efter exponering för en sensorisk stimulans (vanligtvis akustisk klappande händer, högt knocking, starkt ljus, beröring etc.) har barnet plötsligt kort förlängning av axlarna och i vissa fall av benen.

Från ungefär 4 månader börjar barnet visa en regression av motorfunktioner, som i allmänhet kombineras med den snabba utvecklingen av neuropsykisk utvecklingsfördröjning. Förlorad intresse för leksaker och omgivande föremål, förlorad känslomässig kontakt med föräldrarna. Visuell skärpa minskar kraftigt och fullständig blindhet utvecklas vanligtvis med 8 månader.

I de sena stadierna av sjukdomen uppträder konvulsiva paroxysmer, som har en generaliserad tonisk-klonisk karaktär och ofta provoceras av bullerffekter.

Vid det tredje året av livet utvecklas djup demens, kakexi och decerebrationsstivhet.

Laboratorie- och röntgenstudier

När biokemiska studier i blodleukocyter och kultur av hudfibroblaster bestämmer minskningen av aktiviteten av enzymet hexosaminidas A med normal eller förhöjd aktivitet hexosaminidas B.

Röntgen av benens skallle avslöjar deras avvikelse.

Behandling och förebyggande

Nödvändig medicinsk och genetisk rådgivning. Prenatal diagnos är baserad på bestämning av aktiviteten av hexosaminidas A- och B-enzymer i chorioniska villusbiopsiprover, fostervattenceller och fostrets navelsträngsblod.

Behandling av sjukdomen är symptomatisk.

Gm2-gangliosidos typ II

Gm2-gangliosidos typ II (Sandhoffs sjukdom) beskrivs först 1968.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Sjukdomen är ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Patologigenen kartläggs på den långa armen av kromosom 5, vid Q13-5q13-locus.

Sjukdomen orsakas av en defekt i p-subenheten av hexosaminidas, vilken bestämmer brist på hexosaminidaser i både A och B. Som ett resultat minskar aktiviteten för båda enzymerna, vilket leder till ackumulering av Gm2-gangliosider i centrala nervsystemet.

I patologiska studier registreras en signifikant ökning av hjärnans storlek under atrofi av cerebellum och optiska nerver och uttining av hjärnbarken. Ljusmikroskopi av hjärnvävnad avslöjar ett stort antal "ballong" -celler, vars kärnor drivs tillbaka till cellernas periferi, och cytoplasman verkar vara skumaktig. Tecken på diffus demyelinering i den vita halvan av de stora halvkärlen, cerebellum och hjärnstammen är karakteristiska.

Intracellulära lipidinklusioner med bildandet av skummig cytoplasma bestäms i biopsiprover i levern, njure, bukspottkörteln och lymfkörtlar.

Infantil och juvenil former av sjukdomen utmärks.

Infantilform manifesterar i åldern 4-6 månader. De första tecknen på sjukdomen är identiska med de kliniska symtomen på Tay-Sachs-sjukdomen: onormal akustisk-motorisk reaktion, nystagmus, muskelhypotoni med efterföljande spasticitet, försenad neuropsykologisk utveckling och krampanfall. Hepatomegali och kardiomyopati kan observeras.

Sjukdomen kännetecknas av en snabbt progressiv kurs med mental regression, en minskning av masstillväxtparametrar.

Sjukdomsformen av sjukdomen kännetecknas av en mildare och långsam progressiv kurs där patienter lever till vuxen ålder.

Vid biokemiska studier i blodleukocyter bestäms kulturen av hudfibroblaster och tårvätska genom minskningen av aktiviteten hos lysosomala hydrolaser - hexosaminidas A och B. I urinen N-acetyl detekteras glukosamininnehållande oligosackarider.

Behandling och förebyggande

Visar genetisk rådgivning. Prenatal diagnos är baserad på bestämning av aktiviteten av hexoamin enzymer-

nidaz A och B i chorioniska villus biopsiprover, amniotiska vätskeceller och fostrets navelsträngsblod.

Behandlingen är symptomatisk.

Gm2-gangliosidos typ III

Initialt betraktades Gm2-gangliosidos typ III (Bernheimer Seitelberg-sjukdom) i strukturen av sena infantila former av amaurotisk idioci.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Sjukdomen är ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Sjukdomen orsakas av en minskning av aktiviteten hos enzymet hexosaminidas A (även om enzymets återstående aktivitet är närvarande).

Gm2-gangliosidos typ III är mindre distinkt än i typ I och II, ackumuleringen av Gm2-gangliosid i strukturerna i centrala nervsystemet.

När patologiska studier avslöjar atrofiska förändringar huvudsakligen i de visuella hagen och visuella områden. Upptäck neuroner med skummande cytoplasma.

Sjukdomen börjar manifestera sig i slutet av 1: a eller början av 2: a året av barnets liv:

• Fördröjd psykomotorisk utveckling.

• brist på samordning av rörelser

När sjukdomen fortskrider, uppträder spasticitet och kramper.

Sjukdomsdöd uppträder vanligtvis vid 5-10 års ålder.

Laboratorie, funktionell och patologisk studier

I de senare skeden av sjukdomen i fundus diagnostiserades atrofi hos optiska nervskivorna.

I leukocyter och i kulturen av hudfibroblaster finns en minskning av aktiviteten hos hexosaminidas A-enzymet med bevarande av enzymets återstående aktivitet.

Med CT och MRI i hjärnan detekteras cerebral och cerebellär atrofi i senare skeden.

Behandling och förebyggande

Behandlingen är symptomatisk och identisk med andra typer av Gm2-gangliosidos.

Sjukdomsförebyggande - medicinsk genetisk rådgivning för familjer. Prenatal diagnos är baserad på bestämning av aktiviteten av hexosaminidas enzymer i chorioniska biopsiprover, fosterväxter och fostrets navelsträngsblod.

Gm2-gangliosidos typ IV

Gm2-gangliosidos typ IV beskrevs först 1969

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Patologi ärvt på ett autosomalt recessivt sätt. Gm2gangliozidosegenen kartläggs på den långa armen av kromosom 5, vid locus Q31-q33.1-5q31-q33.1. Sjukdomen orsakas av en proteinaktivitetsbrist, vilket leder till en minskning av katabolism och ackumulering av Gm2-gangliosid. Aktiviteten hos enzymerna hexosaminidas A och B förblir normal. Det föreslås att vissa fall av typ IV Gm2-gangliosidos kan associeras med strukturella förändringar i hexosaminidas A.

I patologiska studier, anger atrofi av hjärnbarken och cerebellum. När ljusmikroskopi upptäcker ödem av neuroner.

Tidpunkten för manifestationen av sjukdomen och den kliniska bilden är identisk med Thea-Sachs amavrotiska idioci. Döden sker i 2-4 år.

Laboratorie- och funktionsstudier

Neuroradiologiska studier (CT, MRI) är icke-specifika och i sena steg tillåter de diagnostisering av cortexatrofi.

När biokemiska studier i leukocyter och odling av fibroblaster i huden bestäms av brist på Gm2-aktivatorprotein.

Behandlingen är symptomatisk och skiljer sig inte från behandlingen av andra typer av gangliosidos.

Galaktosialidoz - bildar en grupp med lagringssjukdom som är associerad med en kombinerad brist av två enzymer - p-galaktosidas och neyroamnidazy, i förhållande till sekundär underskott lysosomalt protein - protein katepsin skyddande (RRSA-protein) stabiliserande p-D-galaktosidas och neuraminidas. Sjukdomsgenen är belägen på kromosom 20q13.1.

Nästan 60% av alla patienter med galaktosialidos tar hänsyn till ungdomar och vuxna former, där män dominerar.

Inledande manifestationer kan observeras från den tidiga barndomstiden (den så kallade infantil typen), men sjukdomen kännetecknas av ett brett spektrum av sjukdoms manifestationer från 1 år till 40 år. När man observerar manifestationer i vuxenperioden hos patienter:

• sammansvetsning av ansiktsegenskaper (efter typ av gargoilism);

• minska ryggkotans höjd (platyspondilia);

• neurologiska symtom (myoklonusepilepsi, generaliserade anfall, cerebellär ataxi, progressiv mental retardation);

• hörselnedsättning (finns hos hälften av patienterna)

• minskning av synskärpa (i 70-80% av fallen)

Observerade karakteristiska fundusändringar:

• symptom på "körsbärsten";

• peka katarakt och färgblindhet (mindre ofta).

Hos 50% av patienterna bestäms diffus angiokeratom. I regel är visceromegali saknad. Sjukdomen har ett autosomalt recessivt arvläge.

Sjukdomen beskrevs första gången av den tyske barnläkare A. Niemann 1914, L. Pick 1927, sammanfattade han resultaten av kliniska och patologiska observationer av flera patienter och för att identifiera de karaktäristiska histologiska kriterier utmärkande för denna sjukdom.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

År 1961 identifierades 4 typer av Niemann-Pick-sjukdom: den klassiska infantil- eller neurologiska formen (typ A); visceral, utan neurologiska tecken (typ B); subakut eller juvenil form (typ C); och den nya skotska versionen (typ D). I vävnadsprover av patienter med Niemann-Pick-sjukdomstyperna A och B minskar syrens sphingomyelinasaktivitet.

I det ögonblick en grupp under namnet "NimannaPika sjukdom" 4 kombinerad typ av sjukdom: A, B, C1 och C2, och även om de är liknande kliniskt, men med biokemisk och molekylär genetisk synpunkt representerar de tre fundamentalt olika sjukdomar. Vuxna former av Niemann-Pick-sjukdomen - typerna E och F beskrivs.

Utvecklingen av varianter A och B Niemann-Picks sjukdom är förknippad med mutationer i genen sfingomielinfosfodiesterazy I (SMPD-I), som kodar för ett enzym - en syra sfingomyelinas (ASM). Resultatet av mutationer i SMPD-I-genen är en minskning av dess aktivitet. I detta fall störs klyvningen av sfingomyelin i foskokolin och ceramid och ackumuleringen sker i cellerna i alla organ och vävnader, inklusive hjärnan.

I typ B ackumuleras sphingomyelin huvudsakligen i de inre organen och är praktiskt taget inte avsatt i hjärnan.

SMPD-I-genen kartläggs på kromosom 11 vid 11p15.4-p15.1-locus. Hos patienter med typ A av Niemann-Pick-sjukdomen är ASM-aktiviteten 5% eller mindre än normalt, och hos patienter med typ B är den kvarvarande aktiviteten hos ASM högre.

Utvecklingen av typ C Niemann-Picks sjukdom - en kränkning av ett transmembranproteinstruktur som deltar i överföringen av exogent kolesterol, som är associerad med mutationer i genen NPC1 (locus 18q11-q12 hos kromosom 18), vilket leder till mutationer i NPC2 genen (kromosom locus 14q24

soma 14) och leder till störning av strukturen hos det kolesterolbindande proteinet. Således leder mutationer i NPC1- eller NPC2-generna till ackumulering av icke-esterifierat kolesterol i cellerna.

I 95% av fallen är orsaken mutationer i NPC1-genen och i resten, mutationer i NPC2-genen.

Niemann-pick-sjukdom har ett autosomalt recessivt arvläge. Den ungefärliga förekomsten av Niemann-Pick-sjukdomstyperna A och B är ca 1: 100 000 och typ C 1: 150 000.

Sjukdomen förekommer hos barn av olika etniska grupper, men främst (i 30-50% av alla beskrivna fall) bland Ashkenazi-judar. Frekvensen av typ A bland den judiska befolkningen är 1: 30,000.

Makroskopiskt noterar en ökning av leverns, mjältens, lymfkörtornas storlek och densitet. Mjettens skurna yta framträder gulaktig-rosa, och lymfkörtlarna och leveren är gula. Kännetecknad av en minskning av hjärnans totala massa, atrofi av de vita halvsfärernas vita substans, måttlig expansion av ventriklerna. I ljusmikroskopi detekteras celler med lipidinklusioner i många organ och vävnader. Cellens cytoplasma verkar vara skumaktig på grund av de många vakuolerna. Ljusmikroskopi av strukturerna i centrala nervsystemet gör att vi kan ange en minskning av antalet neuroner, deras deformation på grund av lipidintegrationer inuti lysosomer. I studier av de drabbade organen och vävnaderna avslöjas ackumuleringen av sfingomyelin och icke-esterifierat kolesterol. Speciellt många inklusioner i leverns och mjälten.

Uppenbarelsen av typ A-sjukdom uppträder huvudsakligen vid barnets tidiga ålder - från 4 till 6 månader. De uppmärksammar symptomkomplexet hos ett lustigt barn, ångest, matningssvårigheter, ibland illamående, kräkningar, diarré, orimliga höjningar i kroppstemperatur, andningssjukdomar. Kännetecknas av en ökning i levern och mjälten, gulsot, generaliserad lymfadenopati. Konvulsiva paroxysmer är möjliga, oftare i form av myoklonus, nystagmus och minskad synskärpa. Gradvis finns det en regression av förvärvade färdigheter, en minskning av intresset i omvärlden. Vid 2: a året av barnets liv blir kakexi och tillväxtnedgång tydlig. I de terminala stadierna av sjukdomen, spasticitet, opisthotonus, bulbar

överträdelser, frånvaro av tendonreflexer. Det dödliga utfallet uppträder som regel i det tredje året av livet. Typerna A och B är olika tidig debut och progression av CNS involvering i typ A. Typ B har en nyare och varierad början med progressionen av hepatosplenomegali och möjlig utveckling av cirros. Vissa patienter utvecklar progressiv lungskada med andfåddhet, hypoxemi och infiltrativa förändringar i lungorna.

Laboratorie- och radiologiska tecken

En biokemisk studie visar en ökning av leverenzym och ibland hyperlipidemi. I blodleukocyter bestäms kulturen av hudfibroblaster av minskningen av enzymets sphingomyelinas aktivitet.

Blodtestet kännetecknas av måttlig anemi och trombocytopeni. Perifera blodleukocyter, alveoler och benmärgsbiopsiprover anger närvaron av "skumma" celler (Niemann-Pick-celler).

Röntgenundersökning av lungorna i sjukdomens slutsteg diagnostiserar ofta flera infiltrationsfält.

Kriterier för diagnos av Niemann-Pick-sjukdomstyperna A och B:

• manifestation av sjukdomens huvudsymptom i första livet av livet;

• regression av psykomotorisk utveckling

• grova egenskaper

Anemi och trombocytopeni

• En minskning av aktiviteten hos lysosomalt enzym-sphingomyelinas i perifera blodleukocyter.

Det bör noteras att typ B Niemann-Pick-sjukdomen har en senare manifestation och svårighetsgrad av kliniska tecken. Patienter med denna typ av sjukdom har en längre livslängd och kan väl träffas i praktiken av allmänläkare och andra "vuxna" specialister.

Effektiv behandling av sjukdomen har inte utvecklats. Terapi är symptomatisk. En liten förbättring noterades under benmärgstransplantation. Försök med genterapi medan den endast utföras i djurförsök. Under de senaste åren, för behandling av Niemann-Pick typ C-sjukdom, används miglustat - en liten iminosugermolekyl som fungerar som en konkurrerande hämmare av enzymet glukosylceramidsyntas, vilket minskar deponeringen av neurotoxiska gangliosider Gm2 och Gm3, laktosylceramid och glukosylceramid. I Ryssland registrerades läkemedlet 2010 under namnet "Veil" (miglustat). Den dagliga dosen för vuxna och barn över 12 år är 200 mg 3 gånger om dagen.

Professionellt kompetent medicinsk genetisk rådgivning för familjer.

Prenatal diagnos baseras på bestämning av aktiviteten hos sfingomyelinasenzymet i chorioniska biopsiprover, fostervattenceller och fostrets navelsträngsblod.

Denna sjukdom beskrevs först 1882 av P. Gaucher. 1907 inkluderades Gauchersjukdom i gruppen av ackumulationssjukdomar.

För närvarande finns det 3 varianter av Gaucher-sjukdom med olika kliniska fenotyper:

• Typ I - kronisk form (utan nervsystemet)

• Typ II - akut malign infantilform med neurologiska symtom;

• Typ III - subakut ungdomsform med neurologiska symtom.

Gauchersjukdom finns i alla etniska grupper med en frekvens av 1:40 000-1: 60 000, men den högsta förekomsten av sjukdomen (1: 450) är karakteristisk för Ashkenazi-judarna.

GENETISKA DATA OCH PATHOGENESIS

Patologi ärvt på ett autosomalt recessivt sätt.

Genen för Gauchersjukdom kartläggs på den långa armen av kromosom 1, i

Sjukdomen orsakas av en brist på enzymet glukocerebrosidas (surt beta-glukosidas).

För närvarande har cirka 200 mutanta alleler identifierats som delvis eller fullständigt blockerar den katalytiska aktiviteten av glukokrebrosidas och reducerar ofta dess stabilitet och halveringstid.

Som ett resultat av detta enzyms otillräckliga funktion i celler i det retikuloendoteliala systemet ackumuleras glukosylceramid (ceramidhaltig glukos). Det föreslås att glukoceramid har en toxisk effekt på cellerna i levern, mjälten och andra inre organ, och bidrar även till förstörelsen av neuroner, medan ackumulering av glukokenteramid i neuroner inte uppträder.

Gauchersjukdom typ I uppträder vanligen under de första åren av livet, men kan uppenbaras hos äldre barn och vuxna. Sjukdomen skiljer sig från andra typer av brist på CNS-skada. Detta är den vanligaste typen av Gauchersjukdom, som förekommer bland alla nationaliteter, men med en övervägande skada av människor i östeuropeiskt ursprung.

Patienter med typ I-sjukdom tenderar att ha en dålig livskvalitet på grund av konstant trötthet, svaghet, dålig hälsa, minskad träningstolerans och kronisk smärta. Barn tenderar att vara stunted, och hos ungdomar finns en fördröjning i sexuell utveckling. Skelettsystemets nederlag är det mest signifikanta symptomet av typ I Gaucher-sjukdomen, och innefattar benvärk, osteopeni, extravaskulär nekros och patologiska frakturer. Men dessa symtom försummas ofta och är inte associerade av läkare med den underliggande sjukdomen.

Ett typiskt tecken på sjukdomen är hepatosplenomegali, vilket kan leda till onormal leverfunktion. Eventuell skada på lungorna med lunghypertension.

Oftast hos patienter med denna typ av sjukdom uppträder ekchymos och blödningar.

Patienternas livslängd varierar från 2 till 80 år, så terapeuter kan väl träffas i sin praxis med denna typ av Gaucher-sjukdom.

Laboratorie- och funktionsdata

I leukocyterna av blodet och kulturen av hudfibroblaster bestäms den extremt låga aktiviteten hos det lysosomala enzymet glukokrebrosidas.

I ett kliniskt blodprov detekteras anemi och trombocytopeni.

Under skeletts CT och MR visar patienter med Gauchers sjukdom benförstöring, lysis, sklerotiska skador, extravaskulär nekros och förskjutning av bentrackulae på grund av benmärgsutbyte i medullära håligheter med Gaucher-celler.

Det vanligaste röntgenmärket för Gaucher-sjukdomen är en rörliknande deformitet som kännetecknas av fel i benrekonstruktionen i distal lårbenet och i det proximala tibialbenet.

• Typ I Gauchersjukdom. Denna typ av sjukdom bör differentieras från leukemi, lymfom, myelodysplasi, reumatoid artrit och Perthes sjukdom.

• Gauchersjukdomar II och III kännetecknas av tidig manifestation, neurologiska störningar och kort livslängd (speciellt typ II-sjukdom). Därför är sannolikheten att möta dessa typer av sjukdomar i praktiken av terapeuten extremt låg.

Gauchersjukdom har blivit den första sjukdomen som är mottaglig för enzymbytebehandling. Den första behandlingen för behandling, algluceras, uppträdde i USA 1991. År 1994 godkändes II-generationsprodukten för enzymbytesbehandling för Gauchers sjukdom, imigluceras, officiellt. Båda dessa läkemedel är humana glukocerebrosidasanaloger framställda genom rekombinant DNA-teknik. För närvarande mottar mer än 2000 patienter över hela världen hela tiden ersättningsbehandling med algluceras (ceredas ♠) eller imigluceras (ceresime им) för injektioner. Att vara modifierade former av β-glukocerebrosidas, ceredas ♠ och ceresim ♠ är speciellt skapade för att rikta makrofager för att katalysera hydrolysprocessen av glukocerebrosider till glukos och ceramid.

Klinisk framgång har dokumenterats med en initialdos på 60 U / kg varannan vecka. Det visas att en sådan dos

minskar utvecklingen av organomegali och minskar ofta de inre organens storlek, minskar hematologiska komplikationer och förbättrar livskvaliteten hos patienter med typ I Gaucher-sjukdom.

I Ryssland började enzymutbyteterapi för Gaucher-sjukdomen 1997. Under denna tid fick 12 patienter med typ I Gaucher-sjukdomar preparat från Genzyme (ceresime ♠). Dosen av läkemedlet var 30 U / kg kroppsvikt en gång. Cerezyme ♠-injektioner gavs till barn en gång varannan vecka. De patienter visade att inom 6 månader efter påbörjad enzymersättningsterapi visade förbättring i hematologiska och viscerala parametrar och en längre mottagning tserezima ♠ stoppat utvecklingen av sjukdomsprocessen, minskar svårighetsgraden av förändringar ben och förbättrar signifikant livskvaliteten för patienter. Nackdelen med enzymbytesbehandling är den extremt höga kostnaden för läkemedlet.

Medicinsk genetisk rådgivning för familjer. Prenatal diagnos av sjukdomen är baserad på bestämning av glukocerebrosidasenzymets aktivitet i chorioniska biopsiprover, fosterväxter och fostrets navelsträngsblod.

Fabrysjukdom (diffus angiokeratom, Fabri Andersens sjukdom) tillhör gruppen av ackumulationssjukdomar (thesaurysmos). Patologi beskrevs först 1898.

Förekomsten av sjukdomen är 1:40 000 av den manliga befolkningen.

Typen av arv av sjukdomen är recessiv, kopplad till X-kromosomen. Genen för Fabrys sjukdom (a-GAL) är kartlagd på den långa armen av X-kromosomen, vid Xq22-locus. Den slutliga identifieringen av a-GAL-genspektret har ännu inte slutförts: mer än 160 genmutationer har identifierats, och ingen av dem är bland de vanligaste.

Fabrysjukdom är förknippad med brist på aktivitet hos lysosomala enzymet a-galaktosidas (a-GAL), som deltar i katabolismen av glycosphingolipider, huvudsakligen globotriosylceramid

(GL-3). Som ett resultat av GL-3 är inte kataboliseras och ackumuleras i kroppen huvudsakligen i vävnader och inre organ renala vaskulära endotelet, hjärta och centrala nervsystemet, vilket orsakar en gradvis uppkomsten av kronisk njursvikt, kardiovaskulära och cerebrovaskulära störningar, vilket leder till letala utfall av patienter i åldern 40-50 år.

KLINISK BILD OCH DIAGNOSTIK

Fabrysjukdom är vanligtvis bara pojkar. De första tecknen på sjukdomen uppträder vanligen i åldern 4-5 år och kännetecknas av återkommande smärta, huvudsakligen i händer och fötter. Uppmärksamhet görs vid minskad svettning hos ett barn (hypohydrosis, anhidros), kroppstemperaturhöjningar, dålig tolerans mot värme och kyla. Med ålder ökar frekvensen, intensiteten och varaktigheten av smärtsamma attacker. tolerans mot fysisk aktivitet minskar kraftigt, vilket i sin tur väsentligt försämrar livskvaliteten.

Under prepubertal och pubertalperioder uppträder patologin hos andra organ och system: huden, mag-tarmkanalen, kardiovaskulära, urin- och centrala nervsystemet. Angiokeratom verkar, som vanligtvis lokaliseras i den nedre delen av kroppen (från navelringen till knäna) och har olika storlekar. Ofta diagnostiserad grumling av hornhinnan och linsen. Magtarmkanalen kännetecknas av illamående, buksmärta, diarré.

Vid en ålder av 18-20 år och mer detekteras tecken på utvidgad eller hypertrofisk kardiomyopati, hjärtarytmi, angina attacker. Patienter klagar över huvudvärk och yrsel. Släktingar uppmärksammar förändringen i patienternas karaktärsdrag och deras personliga egenskaper (depression, irritabilitet, intolerans etc.). Tidiga slag är möjliga. Symtom på kroniskt njursvikt kräver ofta hemodialys. Kanske utvecklingen av hörselnedsättning.

Hos patienter med perifer blod leukocyter bestäms en minskning av aktiviteten hos a-galaktosidaslysosomalt enzym (a-GAL).

Kriterier för diagnos av Fabrysjukdom:

• Som regel är det sjuka barnets manliga kön;

• Tidpunkten för manifestationen av sjukdomen - 4-5 år;

• Förekomsten av angiokeratomer av olika storlekar, huvudsakligen på den nedre halvan av kroppen;

• återkommande smärtsamma attacker och brännande känsla i händer och fötter;

• periodisk ökning av kroppstemperaturen;

• moln i hornhinnan och linsen;

• Minskning i tolerans mot övningsspänning.

• intolerans mot värme och kyla;

• Tarmsystemet i mag-tarmkanalen (illamående, buksmärta, diarré);

• störningar i hjärt-kärlsystemet (dilaterad eller hypertrofisk kardiomyopati, hjärtarytmi, angina);

• CNS-patologi (huvudvärk, yrsel, stroke, depression);

• utveckling av kroniskt njursvikt

• extremt låga nivåer av a-GAL lysosomal enzymaktivitet i perifera blodleukocyter.

De flesta probander med Fabrys sjukdom är under tillsyn av doktorer av smala specialiteter (kardiologer, ögonläkare, nefrologer, psychoneurologists et al.) Med diagnos av kronisk njursvikt, angina, störningar i hjärtrytmen, grå starr.

Nyligen har mer och mer uppmärksamhet ägnats åt behandlingen av Fabrysjukdom, baserat på införandet av rekombinant human a-galaktosidas A.

Effektivt genetisk rådgivning för familjer. För denna patologi har metoder för prenatal diagnos utvecklats (bestämning av a-GAL-aktivitet i chorioniska biopsiprover och blodproppar från fostrets blod).

Kapitel 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartylglukosaminuri är en av formerna av arveliga sjukdomar av ackumulering.

ETIOLOGI OCH PATHOGENESIS

Utvecklingen av sjukdomen är förknippad med ett enzymbrist, N-aspartilglukosaminidas, vilket leder till ackumulering av asparagylglukosaminer i lysosomerna. Det mutanta enzymet förlorar sin aktivitet och leder till ackumulering i cellerna av glukossparaginer, huvudsakligen asparagylglukosaminer. Sjukdomsgenen ligger på kromosom 4q34-35, har nio exoner och en total längd av 13 kb. Sjukdomen är vanligare i den finska befolkningen.

KLINISK BILD OCH DIAGNOSTIK

Det manifesterar sig i det första året av livet med bråck, frekventa infektioner, diarré. Kliniska manifestationer av sjukdomen börjar visa sig tydligt mellan 2-4: e levnadsår, som kännetecknas av en långsamt progressiv mental retardation, dåligt definierade funktioner och gargoilizma flera dysostos, slapp hudområden, släpar tillväxten, åtminstone - hepatomegali, grå starr, macroglossia, hes röst, acne, hud överkänslighet till solen, hyperexcitabilitet, obekväma gång, muskulär hypotoni, hjärtskador och angiokeratoma. Utvecklingsförseningen kan nå betydande värden - i pubertalperioden kan en biologisk ålder av ett 5-6-årigt barn ha. Vid vuxen ålder har de uttalat psykisk brist. Förändringar i bindväv leder till en förgrovning av ansiktsdrag, förtjockning av skallben och benskörhet. Hos 5-6% av patienterna utvecklar kroniska inflammatoriska sjukdomar i lederna.

MRI i hjärnan bestämmer blurring av gränserna för vit och grå materia och tecken på demyelinering. Förväntad livslängd varierar från 26 till 53 år. Orsaker till döden är oftare förknippade med lunginflammation och abscesser. Det har ett autosomalt recessivt arvsläge.

Symtomatisk behandling. Under experimentella förhållanden erhölls en positiv effekt från benmärgstransplantation.

Schindlers sjukdom är en ärftlig ackumulationssjukdom som tillhör klassen glykoproteinos.

ETIOLOGI OCH PATHOGENESIS

Sjukdomen beror på en nedsatt katabolism av glykoproteiner i samband med gen-brist av enzymet a-N-atsetilgalaktozaminidazy. Patogenesen av sjukdomen är en ansamling av överdrivna och asialirovannyh sialylerade glykopeptider, och glykosfingolipider och oligosackarider med a-N0-atsetilgalaktozaminovymi radikaler i celler och vävnader. Sjukdomsgenen är belägen på kromosom 22q13.1-13.2

Skilj 3 typer av sjukdomar som kännetecknas av manifestationen hos barn med psykomotorisk retardation, psykomotorisk regression, följt av utveckling av kortikal blindhet och dövhet och andra neurologiska sjukdomar.

Det har ett autosomalt recessivt arvsläge.

Behandlingen är inte utvecklad och är symptomatisk.

Kapitel 89. ÖVRIGA LISOSKA AKKUMULERINGSSYTOR

Wolver's sjukdom är förknippad med en sur lipasbrist och ackumulering av kolesterolestrar och triglycerider i kroppsvävnader. Sjukdomen har ett autosomalt recessivt arvläge.

ETIOLOGI, PATHOGENESIS, DIAGNOSTICS

Sjukdomsgenen är belägen på kromosom 10q23.2-q23.3. Ofta observeras endast 5% aktivitet av mutantenzymet.

I de flesta fall manifesterar sjukdomen under de första månaderna av ett barns liv genom upprepade anfall av kräkningar, utspänd buk, progressiv hepatosplenomegali, steatorrhea mindre vattnig avföring. Tillsammans med progressiv anemi, trombocytopeni, acanthocytosis, förkalkning och adrenal hyperplasi, uttryckte tidigt utvecklingsförsening. Barn dör i de flesta fall i början av barndomen, ofta före livets första år.

kolesterolesterlagringssjukdom är mildare Wolman sjukdom, som kännetecknas av ett brett spektrum av timing manifestation från en månad till 23 år hepatomegali, vilket normalt fortskrider och leder till utvecklingen av leverfibros. Ibland kan hepatomegali vara det enda symptomet på sjukdomen. Ofta finns det hyper-beta lipoproteinemi och tidig åderförkalkning, åtminstone - åderbråck i matstrupen, buksmärtor, gulsot, eosinofili. Tidig ateroskleros kan vara svår. Diagnosen bekräftas när man bestämmer den låga aktiviteten av syra lipas i fibroblastkultur, lymfocyter och andra vävnader.

Hittills finns det ingen specifik behandling för sjukdomen. Men undertryckandet av syntesen av kolesterol och apolipoprotein B

genom att använda en statin i kombination med kolestyramin och en diet med undantag för kolesterol ger en positiv effekt.

Prenatal diagnos av sjukdomen är baserad på identifieringen av låg sura lipasaktivitet i korionisk villus-kultur, liksom på genotypen av chorionvirus-DNA.

ETIOLOGI OCH PATHOGENESIS

Pompes sjukdom, eller glykogen lagringssjukdom typ II, orsakas av brist av enzymet syra maltas (tidigare namn - surt a-glykosidas) som tillhör den klass av lysosomala surt a-D-glukosidas i alla vävnader i kroppen.

I generaliserade former observeras ackumuleringen av glykogen med normal struktur i hjärtmuskeln (med utveckling av kardiomyopatier), skelettmuskler och levervävnad.

Sjukdomsgenen är lokaliserad på kromosom 17q25, har 20 exoner och en stor längd är ca 20 kb. Sjukdomen har ett autosomalt recessivt arvläge.

För de flesta fall, kännetecknas av myopati. Tillsammans med tidig manifestation av sjukdomen i barndomen kan från barndomperioden gå in i vuxenperioden, sjukdomsuppkomsten i vuxenperioden.

Infantil (tidig manifesting) form är den mest allvarliga formen av sjukdomen. Hos patienter med progressiv svaghet, hepatomegali, en ökning av hjärtets storlek (kardiomegali). Kardiopulmonala störningar som hör samman med svaghet i andningsmusklerna och kardiopulmonell insufficiens observeras ofta. I vissa former är skelettmuskelsvagheten signifikant mer uttalad än hjärtmuskelsvaghet. Den proximala myopati är vanligare.

Juvenile former, eller "Muscle variant", som kännetecknas av en sen debut (i slutet av barndomen eller tonåren) och mildare påverkar främst skelettmuskulaturen. Hepatomegali är mindre vanligt och, i sällsynta fall, makroglossi och kardiomegali.

Vuxna former karaktäriseras av en debut av 20-50 år, långsamt progressiv proximal myopati eller symptom på andningsfel i avsaknad av kardiomegali. Muskelförändringar kan variera i olika muskelgrupper. Hos de flesta patienter bestäms förhöjda plasmakreatinfosfokinasnivåer och leverenzymaktiviteter i blodet, särskilt hos vuxna patienter.

Diagnosen bekräftas genom att bestämma aktiviteten av syra-a-glykosidas (minskning) i muskelbiopsiprover, fibroblastkultur och även i renade blodlymfocyter.

Prenatal diagnos är baserad på bestämning av a-glykosidasaktivitet i amniocytkultur och korionisk villi. DNA-analys bekräftar diagnosen.

Det finns ingen specifik behandling, enzymet ersättningsbehandlingar utvecklas. De första experimenten (andra fasen av forskning) visade effektiviteten av rekombinanta former av a-glykosidas, isolerade från mjölken av transgena apor. Läkemedlet myozym-myozym (a-glukosidas) användes i en dos av 20 mg / kg.

Symtomatisk behandling syftar också till att upprätthålla respiratoriska och hjärtfunktioner. En kolhydratbegränsningsdiet används. Pompesjukdom anses vara en kandidat för genterapi.

Neuronal ceroid lipofuskinos

Det kombinerar en grupp av progressiva neurodegenerativa sjukdomar som skiljer sig från andra liknande sjukdomar genom ackumulering av lipofuscin (ålderspigment) i hjärnan och andra vävnader.

ETIOLOGI OCH PATHOGENESIS

Etiologiska faktorer sjukdoms inkluderar mutationer av motsvarande gener - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, som ligger bakom den neuronala ceroid lipofuscinosis separation i 5 typer.

Patogenesen av sjukdomen orsakas av en brist på det primära proteinet.

Lokalisationen av gener av 4 typer av neuronal ceroid lipofuskinos är för närvarande etablerad.

Sjukdomen har ett autosomalt recessivt arvläge.

KLINISK BILD OCH DIAGNOSTIK

Vanliga grundläggande tecken på de tre första typerna av sjukdomar är kramper, nedsatt psykomotorisk utveckling, blindhet, tidig död.

I termer av manifestationen graden av progression, neurofysiologisk och morfologiska data som isolerades och pozdneinfantiluyu infantila formen, som är utmärkande för barnens patologi och juvenil (Batten sjukdom) och vuxna kliniska former av sjukdomen, såväl som ett ganska stort antal atypiska kombinera 10-20% av patienter med neuronal lipofuskinos. Infantil (Santavuori-Hult sjukdom) och sena infantila (eller sjukdoms Yana Bilshovskogo) former förekommer hos barn i åldern 6 månader till 4-4,5 år.

Ungdom och vuxna former kännetecknas av klinisk polymorfism och ett brett spektrum av sjukdomsår - från 4 till 10 år, en ökande synminskning, som leder till blindhet, nedsatt kognitiv funktion. Progressiv demens uppträder efter 4-7 år. Vid åldern 15-20 år uppstår anfall, och den tidiga anfallet av anfall stämmer oftast med en svår sjukdom och dess snabba framsteg. Rörelsestörningar som uppträder i åldern 15-18 år är olika: extrapyramidala (styvhet, dystoni), pyramidala störningar, ataxi, gradvis regression av motorutveckling. Efter några år går patienterna inte längre. Myoklonier är mindre vanliga. Utveckling av kardiomyopatier är karakteristisk för juvenilformer av patologi. Det finns vissa typer av mutationer som leder till en mer allvarlig sjukdomsförlopp. Den vuxna formen (Koufs sjukdom) kännetecknas av frånvaro av synfel (börjar vid 30 års ålder), men patienter har ansiktsdynskinesier och myokloniska anfall utvecklas. Ibland visas manifestation av en klinisk bild av psykos. Döden uppstår efter 30-40 år.

Atypiska former kännetecknas av en senare början, kan åtföljas av retinal patologi, demens och kramper.

MRI i hjärnan är viktig för diagnos, där cerebral och cerebellär atrofi detekteras, en minskning av densiteten

hjärnämnen i thalamus och basala ganglier. Tydliga förändringar uppträder vanligen med en sjukdomsvaraktighet på mer än 4 år.