Graden av leverfibros i hepatit C

Leverfibros är kroppens svar på destruktionen av hepatocyter i kronisk viral hepatit C. Den patologiska processen karakteriseras av proliferationen av fibrös vävnad vid destruerade celler. I början av sjukdomen är detta fenomen skyddande i naturen, vilket möjliggör återställning av leverns struktur.

När hepatit utvecklas blir fibros irreversibel och leverfunktionen minskar gradvis bort. I närvaro av ogynnsamma faktorer sker utvecklingen av grad 3-fibros i hepatit C inom 10 år från infektionstillfället.

En patient med hepatit C 4 har en mycket låg överlevnadshastighet. Detta förknippas med svåra destruktiva förändringar som leder till försämrad avgiftning av levern.

etiologi

Grad 3-fibros av levern orsakar persistens av hepatit C-viruset. Det orsakande medlet är en medlem av den RNA-innehållande flavivirusfamiljen. Forskare identifierar flera sätt att överföra sjukdomen:

• Parenteral väg. Viruset sprider sig med blodprodukter, genom dentala enheter, nagelsaxar, tatueringsnålar.
• Det sexuella sättet är mycket sällan realiserat.
• Den vertikala vägen för infektion karakteriseras av att infektera ett barn från en sjuk mamma.

patogenes

För viral hepatit C kännetecknas av en kronisk kurs. Inkubationsperioden varar i 6 månader. Förändringar i leverns struktur börjar bilda i genomsnitt 5-10 år efter infektion. Hepatit C-virusinducerad fibros uppträder latent tills bildningen av leversvikt.

Processen av leverskador beror på autoimmuna effekter. Huvudskälet till förstörelsen av leverceller är immuncytolys, vilket uppkommer på grund av effekten av mördar-T-celler på virusinfekterade hepatocyter.

Fibrosis bildas genom aktivering av stellatceller, de kallas också Ito-celler, sinusformiga, lipocyter. I en hälsosam lever är dessa celler i vilande tillstånd. Om det finns skador på hepatocyterna aktiveras Ito-celler. De liknar emellertid strukturen av myofibroblaster. Om processen med leverskador är mindre, dör sinusformiga celler vid apoptos efter fullbordandet av regenereringsprocesser.

Men när det gäller kronisk hepatit, när destruktionen av hepatocyter sker hela tiden börjar lipocyter producera fibrogena cytokiner. Regleringsmekanismerna mellan fibrotiska och antifibrotiska faktorer bryts. Kollagen ackumuleras i utrymmet mellan hepatocyterna och stör växlingsprocesserna mellan blodet och leverelementen. Antalet leverceller minskar, fibrös vävnad växer, funktionen minskar gradvis bort.

Ett intressant faktum. Mer än 150 miljoner människor världen över bär hepatit C-viruset. Över 350 000 dödsfall på grund av denna sjukdom registreras varje år.

Det finns 4 stadier av bildandet av leverfibros:

F0 - frånvaron av patologiska förändringar i levern mot bakgrund av infektion med hepatit C.

F1 - Under histologisk undersökning bestäms en liten expansion av portaltraktionerna, och fibroblaster detekteras inte visuellt. Formad portal och periportal fibros. Det första steget av fibros är reversibel, men det kan inte diagnostiseras med hjälp av tillgängliga forskningsmetoder.

F2 - En måttlig mängd bindväv är närvarande i förberedelserna, medan portalkanalerna är väsentligt expanderade. Porto-portalen septa visualiseras i mikropreparationen. Processen är reversibel, men det finns också problem med diagnosen.

F3 - Porto-central septa bildning sker i levern. Steget av fibrosbildning kallas bron. Bland den hepatocellulära vävnaden finns en stor mängd fibrer. Invertera processen är omöjlig. Hjälpen till patienten syftar till att sakta ner processen med härdning av levern.

F4 - levercirros. Fibros 4 är kliniskt manifesterad av leversvikt. Största delen av levern ersätts av bindväv. I histologiska preparat bestäms av falska skivor. Läkemedlet i detta skede är förskrivet för att upprätthålla leverfunktionen.

Mellan varje steg går det i genomsnitt 5 år. Faktorer som förvärrar prognosen och ökar hastigheten på bildandet av leverfibros:

• Alkohol- och drogmissbruk.
• Överträdelse av kosten.
• Kronisk hepatit B-virusinfektion
• HIV.

Diet och hälsovård förlänger sjukdomslivet med 20-30 år.

symptom

I de första stadierna av leverfibros manifesteras inte kliniskt sig själv. Klagomål hos sådana patienter är frånvarande, och det allmänna tillståndet är tillfredsställande. Med sjukdomsprogressionen börjar det uppstå en konstant känsla av trötthet, svaghet, trötthet. Patienter börjar märka en ökad sårbarhet i huden, och att även efter en liten skada utvecklas hematom.

När den bindande septa växer, växer klagomål mer och mer. Med grad 3 fibros blir antalet ärr i levern så stor att dekompensering av dess funktioner utvecklas gradvis. Sjukdomen kännetecknas av en långsam progression. Under kliniska studier har det visat sig att de första klagomålen hos sådana patienter detekteras ungefär 7 år efter det att den patologiska processen har påbörjats.

Sekvensen av utveckling av tecken på fibros:

• Splenomegali (märkbar ökning av mjältvolymen)
• Ökat tryck i portalvenen. Manifierad i form av askiter, hemorrojder, spatåder i matstrupen.
• Bildandet av symtom på hypersplinism. På grund av störningen av miltens normala funktion uppträder en förändring i blodets fysiologiska sammansättning. Hos sådana patienter minskar hemoglobinindexet, nivån av vita blodkroppar och blodplättar minskar.

diagnostik

Diagnostiska åtgärder som utförs för att upptäcka fibros kan uppvisa vissa svårigheter för läkaren. I de flesta fall är fibrosymptomatisk, så det är nästan omöjligt att identifiera det i sina tidiga skeden. Om vi ​​utvärderar symtomen, är närvaron av förändringar i levern oftast orsakad av klagomål av generell svaghet, trötthet och en tendens att bilda blåmärken.

I de flesta fall tas sådana klagomål inte på allvar av patienter. Patienter i sådana situationer förknippar sitt tillstånd med avitaminos och mikronäringsfel. När den patologiska processen börjar utvecklas, kommer allvarligare symptom som kan minska patientens livskvalitet avsevärt.

De viktigaste metoderna för instrumentstudier i leverfibros:

• Ultraljud - en metod baserad på ultraljud, vilket möjliggör en hög grad av visualisering av interna organ. Tack vare ultraljudsundersökningen är det möjligt att bedöma tillståndet i lever, tarmar, gallblåsor, gallrör. Med hjälp av denna undersökningsmetod kan du också fixa de delar av leverparenchymen som är mest utsatta för fibros.
• Esophagogastroduodenoscopy - refererar till endoskopiska metoder, inklusive användning av speciella optiska enheter. Kärnan i förfarandet är att patienten sväljer ett speciellt långt rör som har en kammare vid sin distala ände. När detta rör passerar genom matsmältningsorganens organ är det möjligt att bedöma slimhinnans tillstånd och fixa förekomsten av patologiska formationer.
• Beräknad tomografi är en av de mest aktuella diagnostiska metoderna som gör det möjligt att bedöma leverstrukturen och detektera områden av skleros. Dessutom, på grund av enhetens speciella funktion, visar det sig att skapa en dator 3D-modell av det studerade organet.
• Biopsi. Kärnan i denna metod ligger i samlingen av biologiskt material med en speciell nål. Biopsi bör kontrolleras av ultraljud. Detta kommer att möjliggöra större kontroll över processen och minska sannolikheten för skada på andra organstrukturer. Efter manipulation utsätts det biologiska provet för en histologisk undersökning, varefter laboratoriedoktorn ger sin slutsats om närvaron eller frånvaron av förändringar i leverparenchymen.

Det är nödvändigt att separat överväga särskilda undersökningsmetoder som har utformats specifikt för att bedöma graden av leverfibrotiska förändringar.

FibroTest - ett blodprov, vars egenskaper tillåter att bedöma närvaron eller frånvaron av leverfibros. Tack vare specifika beräkningar är det också möjligt att bedöma svårighetsgraden av degenerering av bindväv hos hepatiska parenchyma.

Detta test har flera underarter, som för enkelhets skull delades in i två huvuddelar:

• Fibro / Akti-test. Gör det möjligt att identifiera förekomsten av fibros, liksom graden av dess aktivitet.
• Fibro Max. Det består av ett helt komplex av test, som tillsammans ger fullständig information om förekomsten av fibros, dess aktivitet samt den påstådda etiologin.

Fibrotest är indicerat för patienter som lider av kroniska former av viral hepatit. Denna studie ska genomföras minst 1 gång per år. Behovet av Fibrotest beror inte på effektiviteten av antiviral terapi.

Fibrotest är nödvändigt för alla patienter med viral hepatit som har ökad kroppsvikt. Människor med fetma har en ökad risk att utveckla alkoholfri steatohepatit (fett hepatos), vilket kan förvärra patientens allvarliga tillstånd.

Fibrotest rekommenderas för personer som lider av alkoholism och ofta dricker alkoholhaltiga drycker.

Fördelarna med fibrotest jämfört med den histologiska undersökningsmetoden:

• Låg invasivitet. I kärnan är fibrotest ett rutint blodprov, medan en biopsi är ett ganska komplicerat förfarande som kan leda till allvarliga komplikationer.
• Biopsi innebär lokaliserad samling av biologiskt material. Om det inte finns några tecken på fibros i leverområdet, kommer analysresultaten att vara negativa. Även en erfaren kirurg, välkänd i denna patologi, kan "sakna" och ställa en falsk diagnos. Samtidigt är fibrotest mer exakt, vilket möjliggör fixering av diffus, men inte lokal skada av parenkymen.
• I de tidiga stadierna av fibros har fibrotest en högre noggrannhet. Tack vare honom är det möjligt att fixa även små förändringar i levern, i avsaknad av patologiska tecken.
• Det är en prioriterad forskningsmetod i närvaro av kontraindikationer för biopsi.

FibroScan är en modern och icke-invasiv enhet som tjänar till att diagnostisera graden av fibros. Förfarandet för att skanna levern med ett instrument kallas elastografi. Funktionsprincipen för det diagnostiska verktyget är baserat på skillnaden i elasticiteten hos den hepatiska parenkymen och fibervävnaden. Sensorns enhet är installerad i mellanklasserna till höger. Enheten skickar ett tryck till levern och ultraljudsvågorna. Ett speciellt program på datorn analyserar svängningarna i svaret.

Ju tätare levern vävnad desto mer uttalad motblåsan. Minst ett dussin mätningar tas från olika sidor av levern. Visar medelvärdet, vilket karakteriserar graden av bildande av fibros. Det finns en särskild skala. I det tredje stadiet av leverfibros är medelvärdet av organets elasticitet 9,6-12,5 kPa. Forskningsmetoden har sina nackdelar och meriter.

• Alternativ punktering biopsi av levern.
• Smärtfri.
• Non-invasiv, och därför frånvaron av komplikationer efter proceduren.
• Snabba undersökningar inom 5-10 minuter. Resultatet utfärdas omedelbart utan att vänta.
• Det enda diagnostiska alternativet för tekniskt svåra alternativ för biopsi.
• Resultatets noggrannhet är lika med den morfologiska studien.
• Under proceduren är volymen levervävnad 1 cm i diameter och 4 cm lång. Under punkteringsbiopsi är volymen 100 gånger mindre, därför är elastografi en mer objektiv diagnostisk metod.
• Brist på mänsklig faktor vid utvärdering av resultat.
• Behöver inte speciell träning före studien.
• Det är möjligt att genomföra dynamisk övervakning, utvärdera effektiviteten av behandlingen.
• Priset är mindre än en punkteringsbiopsi.

• Dålig informativitet vid diagnos av tidiga stadier av leverfibros.
• Svårighet att diagnostisera personer som är överviktiga.

• Förekomsten av en pacemaker.
• Intense askiter.
• graviditet

behandling

För närvarande har utövaren inte många sätt att avbryta aktiviteten hos den fibrotiska processen i levern.

Flera tekniker har utvecklats för att sakta ner ersättning av leverceller.

• Antiviral terapi är en etiologisk behandlingsmetod som syftar till att eliminera huvudorsaken som orsakade leverens fibrotiska degenerering.
• Inhibering av aktivering av hepatiska stellatceller.
• Antiinflammatorisk behandling
• Stimulering av fibrolys. En teknik som syftar till att minska proteininnehållet i den extracellulära matrisen i levern.

Basen av antiviral terapi är användningen av interferoner som behandlar hepatit. För att minska belastningen på levern rekommenderas att man begränsar alkoholintag och intag av fet mat. Också en mängd anabola steroider, som bör överges under perioden av behandling av viral hepatit, kan ha en negativ effekt på levern.

Inhibering av leverstellatceller. Kärnan i terapi är användningen av läkemedel som blockerar omvandlingen av PZK till myofibroblaster. För detta ändamål är antioxidantläkemedel förskrivna. De mest kända drogerna är tokoferolacetat och askorbinsyra. Under deras verkan används reaktiva syreformer i levern. Glukokortikosteroider, D-penicillamin och interferoner används aktivt vid behandlingen.

Grad 3 leverfibros är ett allvarligt patologiskt tillstånd som kan avsevärt minska patientens livskvalitet.

Fibrolytiska processer kan aktiveras genom att använda mekanismer som säkerställer nedbrytningen av extracellulära matrisproteiner. Alkaloider, kolchicin och prostaglandiner E har en liknande egenskap. Tyvärr kan alkaloider med långvarig användning leda till allvarlig förgiftning. Av denna anledning används de inte i brett bruk.

Prostoglandiner E har teoretiskt stor potential när det gäller proteinfibrolys. På grund av dess biokemiska egenskaper kan PGE emellertid inte stanna länge i kroppen och påverka bindvävsfoci i levern. För närvarande läggs stora förhoppningar på cytokiner. Forskare tror att cytokiner från familjen av transformerande tillväxtfaktorer är framtiden för fibrolytisk terapi.

I läkarmottagarnas arsenal finns många diagnostiska metoder som möjliggör tidig upptäckt av skador på leverparenchymen och förhindrar ytterligare progression av sjukdomen.

Hur lång tid måste jag leva?
(utveckling av fibros)

Viral hepatit C. Med dessa ord i pressen, på tv och i vardagen finns det så många dödliga rädslor att den person som hörde diagnosen för första gången från läkaren faller i ett förekomstat.

Så hur länge måste vi leva efter diagnosen?

Vi kommer att svara genast att de allra flesta fallen är ganska mycket. Människor med hepatit C lever utan problem under lång tid. Och om de dör dör de av andra sjukdomar eller från vissa tragiska händelser (olyckor, skador, naturkatastrofer etc.)

Hepatit C-virus dödar inte en person själv. Hepatit C-virus bidrar till utvecklingen av olika patologiska processer. Först av allt - i levern, men patologiska konsekvenser är möjliga utanför levern.

I de flesta fall kommer den största faran från utvecklingen (på grund av närvaron av hepatit C-viruset) - leverfibros. Hur fort händer detta? Hur snabbt påverkas levern? Till vem det hotar i första hand. För att få svar på dessa frågor rekommenderas att du läser följande artikel:

Fibrosprogression

Författare: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli

Naturlig progression av fibros i hepatit C

Den huvudsakliga hepatologiska konsekvensen av hepatit C-infektion är progressionen till cirros med dess potentiella komplikationer: blödning, leverfel, primär levercancer. Den nuvarande förståelsen av HCV-infektion har utvecklats med användning av begreppet fibrosprogression (Fig 1 och Fig 2).

F0 - normal lever (ingen fibros)

F1 - portfibros,

F2 - en liten mängd septa,

Fig.2. Fibrosis progressionsmodell, från infektion till utveckling av komplikationer.

De förväntade nyckeltal för naturlig HCV-utveckling från litteraturen och vår databas är:

• Den genomsnittliga tiden från infektionstiden (F0) till cirros (F4) är 30 år.
• Dödlighet med cirros - 50% på 10 år.
• Sannolikheten för övergång från okomplicerad cirros till varje komplikation är 3% per år.

Fibros är en skadlig följd av kronisk inflammation. Det kännetecknas av förskjutningen av den extracellulära matriskomponenten, vilket leder till en förvrängning av den hepatiska arkitekturen med försämring av mikrocirkulationen och funktionerna i levercellerna.

Det blir alltmer uppenbart att HCV direkt kan påverka utvecklingen av leverfibros. Nyligen intressanta experimentella bevis tyder på att det centrala HCV-proteinet verkar på leverstellatceller, ökar proliferation, produktion av fibrogenetiska cytokiner och ökad utsöndring av kollagen av typ 1.

Dessutom bidrar icke-strukturella proteiner av HCV till den lokala inflammatoriska reaktionen, vilket orsakar syntesen av kemokiner erhållna från stjärnformade celler och ökning av produktionen av vidhäftande molekyler som är involverade i replikationen av inflammatoriska celler.

HCV-infektion är vanligen dödlig endast när det leder till cirros, det sista skedet av fibros. Därför är bedömning av progressionen av fibros en viktig grov slutpunkt för att bedöma sårbarheten hos en viss patient och för att bedöma effekten av behandlingen på den naturliga kursen av hepatit.

Steg av fibros och gradering av nekroinflammatorisk aktivitet

Aktivitet och fibros är de två huvudsakliga histologiska egenskaperna hos kronisk hepatit C, vilka ingår i de olika föreslagna klassificeringarna. Ett av de flera beprövade systemen som används för att utvärdera dem är METAVIR-systemet. Detta system utvärderar histologisk skada i kronisk hepatit C med användning av två separata utvärderingar - en för nekroinflammatorisk aktivitet (A), den andra för fibros steget (F) (figur 3). Dessa uppskattningar definieras enligt följande.

För fibrossteget (F):

F1-portal fibros utan septa

F2-portal fibros med sällsynt septa

F3-signifikant mängd septa utan cirros

Gradation av aktivitet (A):

A0 - ingen histologisk aktivitet

A3-hög aktivitet

Aktivitetsgraden beräknas integrerat med intensiteten av periportalekros och lobulär nekros, såsom beskrivits i en enkel algoritm. Variationen av resultaten från en forskare och olika forskare i METAVIR-bedömningsmetoden är lägre än den av den allmänt använda Knodell-metoden. För METAVIR-systemet finns det en nästan perfekt passform bland histopatologerna.

Knodell-klassificeringssystemet har en icke-linjär skala. Det har inte stadium 2 för fibros (intervall 0-4) och ett aktivitetsområde från 0 till 18, erhållet genom att summera uppskattningarna av periportal, intralobulär och portalinflammation. Det modifierade histologiska aktivitetsindexet (HAI) är mer detaljerat, med fyra olika kontinuerliga bedömningar, modifierade av en gradering av graden av fibros med 6 steg.

Hepatitaktivitet, som bedömer nekros, är inte en bra förutsägelse för fibrosprogression. Faktum är att endast fibros är den bästa markören för fibrogenes. Fibros och graden av inflammation korrelerar, men en tredjedel av patienterna har en skillnad. Kliniker ska inte ta "signifikant aktivitet" som en surrogatmarkör för "signifikant sjukdom". Kliniska tecken på omfattande nekros och inflammation, d.v.s. allvarlig akut och fulminant hepatit är i slutändan mycket sällsynt jämfört med hepatit B. Även vid immunkompromitterade patienter är akuta fall av hepatit C mycket sällsynta.

Dynamik för progression av fibros

Fibrossteget bestämmer patientens sårbarhet och förutspår progression till cirros. (bild 3)

Det finns en stark korrelation av fibrossteget, nästan linjärt, med ålder vid tidpunkten för biopsi och varaktigheten av närvaron av HCV-infektion. Denna korrelation observeras inte i förhållande till graden av aktivitet av hepatit.

På grund av informativiteten hos fibrossteget är det av intresse för läkaren att bedöma progressionshastigheten för fibros.

Fördelningen av procentsatserna för progression av fibros föreslår närvaron av minst tre grupper:

• utvecklingsgrupp för snabb fibroser,
• den genomsnittliga utvecklingen av fibros (mellanliggande) och
• långsam utveckling av fibros (långsamma fibroser).

Därför betyder värdet av medelhastigheten för progression av fibros per år (stadium vid första biopsi / varaktighet av infektion) inte att progression till cirros uppträder alls och är oundviklig.

Med medelvärdet av progressionen av fibros hos obehandlade patienter är den genomsnittliga förväntade tiden till progression till cirros 30 år.

33% av patienterna (var tredje) har en genomsnittlig förväntad tid för progression till cirros mindre än 20 år.

Hos 31% av patienterna kommer progression till cirros att ta mer än 50 år (om det händer alls).

Begränsningar av någon utvärdering av fibros innefattar

1. svårigheten att erhålla parat leverbiopsier,
2. behovet av ett stort antal patienter för att uppnå statistisk signifikans,
3. variabilitet (variabilitet) av prover som tagits under biopsi.

Eftersom tiden mellan två biopsier är relativt kort (vanligtvis 12-24 månader), inträffar händelser (övergångar av fibros från ett steg till ett annat) sällan under denna tid. Därför kräver jämförelse av frekvenserna av fibros progression ett biopsimaterial av stor storlek så att förändringar kan observeras.

Höjningen av progressionen av fibros är svår att uppskatta i avsaknad av en stor databas med resultaten från flera biopsier. Därför är den faktiska lutningen hos kurvan vid denna punkt inte känd, och även om det finns ett linjärt samband mellan det stadium, ålder vid biopsi och varaktighet infektion, andra modeller är också möjliga.

I en stor databas bekräftade vi att utvecklingen av fibros huvudsakligen beror på ålder och varaktighet av förekomst av infektion med fyra olika perioder med mycket långsam, långsam, mellanliggande och snabb progression.

Dessutom har leverbiopsi gränser vid bedömning av leverfibros. Trots att det är guldstandarden för att bedöma fibros är dess förmåga begränsad på grund av ojämnheten (variabiliteten) av proverna som tagits under biopsi. Framtida studier med icke-invasiva biokemiska markörer (som till exempel FibroTest) bör förbättra modelleringen av fibrosprogression.

Faktorer associerade med progressionen av fibros

Faktorer associerade och icke associerade med progressionen av fibros sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1. Faktorer associerade och orelaterade med progressionen av cirros

Betydande faktorer associerade med progressionen av fibros:

• varaktigheten av närvaron av HCV-infektion,
• ålder,
• manligt kön
• signifikant alkoholintag (> 50 gram per dag),
• HIV-saminfektion,
• lågt CD4-tal
• stadium av nekros.

Utvecklingen av HCV-infektion till cirros beror på ålder, uttryckt i enlighet med längden på infektion, ålder vid tidpunkten för infektion eller ålder vid tidpunkten för den sista biopsi.

Metaboliska tillstånd som fetma, steatos och diabetes är oberoende kofaktorer av fibrogenes.

ålder

Ålders roll i utvecklingen av fibros kan vara associerad med högre sårbarhet för miljöfaktorer, oxidativ stress, minskat blodflöde, mitokondriell förmåga och immunitet.

Betydelsen av ålderens effekt på utvecklingen av fibros är så stor att modellering av epidemiska egenskaper hos HCV är omöjlig utan att ta hänsyn till det (Tabell 2).

Tabell 2. Multivariat proportionell riskanalys av riskfaktorer, regressionsmodell för varje stadium av fibros i 20 år efter HCV-infektion, 2313 personer

Den uppskattade sannolikheten för progression per år för män i åldrarna 61-70 år är 300 gånger större än för män i åldern 21-40 år (Figur 4).

Åldern hos den transplanterade leveren är även associerad med en högre hastighet av fibros progression.

Manlig kön

Manlig kön är förknippad med en 10-faldig snabbare frekvens av fibrosprogression än kvinnor, oavsett ålder. Östrogener kontrollerar fibrogenes under experimentella förhållanden. Estrogener blockerar proliferationen av stjärnformade celler i primärkulturen. Östrogener kan förändra frisättningen av transformerande tillväxtfaktorer och andra lösliga mediatorer.

Vi observerade nyligen att när metaboliska faktorer togs i beaktande minskade associeringen mellan manlig kön och fibros.

alkohol

Alkoholkonsumtionens roll i utvecklingen av fibros är fastställd för doser> 40 eller 50 gram per dag. För mindre doser, resultaten avviker, har preliminära studier visat även den skyddande effekten av mycket små doser. Alkoholkonsumtion är svår att beräkna och slutsatser måste vara försiktiga.

Från dessa studier framgår dock att effekten av alkohol inte beror på andra faktorer, lägre än effekten av ålder och manifesteras endast vid toxiska konsumtionsnivåer.

HIV-coinfektion

Vissa studier visar att patienter med samtidig HCV och HIV har en av de mest snabba utvecklingen av fibros jämfört med endast infekterade HCV eller annan leversjukdom, även efter att ha tagit hänsyn till ålder, kön och alkoholkonsumtion (Figur 5).

En HIV-infekterad patient med CD4 200 celler / μl som drack mindre än 50 g alkohol per dag har en genomsnittlig progressionstid till cirros på 36 år (Fig 5b).

HCV genotyp

"Virala" faktorer, såsom genotyp, virusbelastning under biopsi, kvasi-arter, är inte associerade med fibros. Endast koppling med genotyp 3 är misstänkt, eftersom steatos är associerad med denna genotyp.

Risk för fibros hos patienter med normala transaminaser

Patienter med ständigt normala transaminaser har en lägre frekvens av fibros progression än de med förhöjda (Fig 6).

15-19% av dessa patienter har emellertid en måttlig eller hög frekvens av fibrosprogression. Därför rekommenderar vi att man bestämmer graden av fibros hos sådana PCR-positiva patienter med biopsi eller biokemiska markörer.

Om patienten har septal fibros eller portalfibros med hög progressionsfrekvens, bör möjligheten till behandling övervägas.

FibroTest har samma förutsägande värde hos båda patienterna med normala och förhöjda transaminaser.

Patienter i åldern 65 år och äldre har ofta omfattande fibros med normala transaminaser och sådana patienter har risk för höga fibrosprogressioner.

Metaboliska faktorer

Effekt av steatos på patogenesen av kronisk hepatit C

Med några få undantag är steatos associerad med mer signifikant nekroinflammatorisk aktivitet och fibros. Steatos är associerad med mer avancerad fibros, även efter anpassning till ålder.

På ett litet antal patienter med en känd infektionstid är frekvensen av progressionen av fibros högre när det finns en klar steatos än när steatos är mild eller frånvarande.

Förutom dessa studier finns vissa studier tillgängliga med efterföljande biopsier hos obehandlade patienter. Det var en snabbare framsteg av fibros hos patienter med steatos vid första biopsi, men ett litet antal prover tillåter inte en analys avseende genotypen. Kanske kan detta förhållande vara en okänd egenskap hos HCV, eftersom skillnader observerades för genotyp 3.

Andra studier tyder på att en ökning av steatos är mer exakt än dess mängd kan indikera utvecklingen av fibros, även om det saknas data för att övertygande visa denna kontroversiella hypotesen.

Ingen studie har visat en länk mellan steatos och fibros oberoende av andra relaterade faktorer, såsom kroppsmassindex (BMI), blodglukosnivå eller blod triglyceridnivå.

I en studie försvann den klara länken mellan steatos och fibros efter justering för blodglukos och BMI, vilket tvivlar på det sanna förhållandet mellan steatos och fibrogenes.

I en studie var steatos associerad med en större kumulativ risk för hepatocellulärt karcinom, oavsett ålder, närvaro av cirros eller interferonbehandling.

Effekten av diabetes på patogenesen av kronisk hepatit C

Trots att många studier har dokumenterat epidemisk länk mellan hepatit C och typ 2-diabetes, har bara några fokuserat på konsekvenserna för leversjukdom.

I små grupper var den icke-inflammatoriska aktiviteten hos diabetiker högre än hos icke-diabetiker. Fibros stadium är vanligtvis högre hos diabetiker, även om resultaten är motsägelsefulla när andra riskfaktorer för leverfibros beaktas.

I den största studien som finns tillgänglig idag, utförd på 710 patienter med en känd infektionstid, var höga blodsockernivåer (såväl som diabetesmedicinering) associerade med mer avancerad leverfibros såväl som med en högre hastighet av fibrosprogression, oavsett från andra riskfaktorer som ålder vid infektionstid, infektionstid, manlig kön, alkoholkonsumtion (figur 7).

Den tidsberoende variabeln är infektionens varaktighet i år.

Tjocka och tunna linjer representerar patienter med höga och normala glukosnivåer.

Andelen patienter som är fria från signifikant fibros (F2, F3, F4) visas beroende på infektionens varaktighet.

Effekten på fibrogenes av hög blodglukos var högre än på grund av ökad vikt. Detta tyder på att mätning av blodglukos kan ge mer exakt information om potentialen för fibrogenes som ligger bakom insulinresistens än bara mätning av BMI.

En allmän varning till dessa studier är att en förändring i glukoshomeostas orsakad av cirros kan förstöra sambandet mellan hög glukos / diabetes och leverfibros. Eftersom detta inte kan kringgås har vissa studier dokumenterat en betydande association efter att ha uteslutit patienter med cirros.

Hög blodglukos hör samman med ett mellanliggande och avancerat stadium av leverfibros, men inte med tidiga stadier, vilket innebär en viktigare roll vid bevarande och progression av fibrogenes än vid initiering. Detta bör bekräftas av framtida forskning.

Effekten av fetma på patogenesen av kronisk hepatit C

Sammantaget förefaller fetma vara skadliga för leverhistologi vid kronisk hepatit C. En studie visade en mycket signifikant samband mellan fetma och steatos, liksom mellan steatos och fibros, även om det inte fanns något direkt samband mellan fetma och fibros.

Överviktiga patienter har ett mer avancerat stadium av fibros än tunna - men detta förhållande verkar inte vara oberoende av andra relaterade faktorer, såsom hög blodsocker / diabetes. Denna skillnad kan bero på att ingen av dessa studier skilde mellan visceral och perifer fetma, medan endast visceral fetma korrelerar med insulinresistens och dess komplikationer, i synnerhet leverstatos.

På grund av komplexiteten i interaktionen mellan insulinresistens och leverskade är det svårt att analysera fetma specifikt bidrag till denna process. Därför har flera författare försökt identifiera baserat på histologi, Deras antagande är närvaron av leverskador, liknande icke alkohol steatohepatitis hos överviktiga patienter med hepatit C. att dessa två orsaker fibrogenes av leverfibros ökar när närvarande tillsammans, vilket visar fetma bidrar till progression Hepatit C Fibrosis

kan inte bestämmas den relativa risken bidraget av icke alkohol steatohepatitis hos patienter med fetma och hepatitis C leverfibros innan mer specifika markörer av NASH kommer att hittas än histologi, eller tills det är klart definierat effekterna av riskfaktorer såsom fetma eller diabetes.

Vissa preliminära uppgifter om det möjliga bidraget av övervikt i leverskada vid kronisk hepatit C som tas emot från att visa att tre månader efter viktminskning hanteras med diet och motion i 9 av 10 patienter minskade leversteatos och i 5 av 10 minskad fibros.

Viktminskning associerades med förbättrad insulinkänslighet. Även om biopsi-provvariabilitetsfel med en så liten provstorlek är av betydande betydelse visade sig att cellmarkörer av stjärncellsaktivering också är avstängda hos patienter med nedsatt kroppsvikt och mindre fibros - vilket förstärker hypotesen av fetma i skadlig effekt hos kronisk hepatit C.

På samma sätt observerades att kirurgisk behandling av fetma minskar fibros.

Samspelet mellan genotyp och metaboliska faktorer

Har det observerats att graden av fibros var associerad med steatos endast med genotyp 3, och med den föregående konsumtion av alkohol i det förflutna och (indirekt) diabetes endast hos patienter infekterade med andra andra än 3. genotyper annan studie bekräftade att HCV kan orsaka insulinresistens och accelererad att påskynda utvecklingen av fibros, och denna effekt ser specifikt ut mot genotyp 3.

Andra faktorer

Det finns mycket få studier på andra faktorer (förändring i HCV RNA profilen intrahepatiska cytokiner genotyp HLA klass hemokromatos genmutation c282y, rökning) och kräver mer forskning med en stor provvolym.

Effekt av behandling: minskning av leverfibros

För närvarande visar många studier att behandling av hepatit C med interferon ensam eller i kombination med ribavirin kan stoppa progressionen av leverfibros eller till och med orsaka en signifikant minskning av fibros.

Vi samlade data från 3010 obehandlade biopsipatienter före och efter behandling från fyra randomiserade studier. Tio olika behandlingsregimer jämfördes med kombination av kort interferon IFN, pegylerat interferon (PEG-IFN) och ribavirin. Effekten av varje mod utvärderades genom den procentuella andelen av patienter med minst ett steg i att förbättra nekros och inflammation (Metavir system), den procentuella andelen av patienter med minst ett steg för nedbrytning av Metavir systemet fibros och fibros progression hastigheten per år.

Nekros och inflammation förbättrades från 39% (med kort interferon 24 veckor) till 73% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + ribavirin> 10,6 mg / kg / dag).

Fibrosisk försämring varierade från 23% (IFN 24 veckor) till 8% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + ribavirin> 10,6 mg / kg / dag).

Alla behandlingsregimer reducerade signifikant progressionshastigheten för fibros jämfört med progressionsgraden före behandling. Denna effekt observerades även hos patienter utan ett fortsatt virologiskt svar.

Omvänd utveckling av cirros (minskning av fibrossteget med biopsi) observerades hos 75 (49%) av 153 patienter med cirros före behandling.

Sex faktorer var oberoende och signifikant associerade med frånvaron av signifikant fibros efter behandling:

1. stadium av fibros före behandling (OR = 0,12),
2. uppnå ett bestående virologiskt svar (OR = 0,36),
3. ålder

Hepatit C Steg 4

Efter infektion med hepatit C-viruset kan det ta 2 veckor för viruset att manifestera sig. Det finns olika grader av hepatit C, eller som de kallas, faserna av hepatit C:

akut period;
kroniskt stadium
sjukdomen är i akut stadium;
stadier av kronisk hepatit C: utvecklingen av fibros, cirros, cancer, svårighetsgraden av hepatit C i varje period beror på organismens egenskaper, comorbiditeter, attityder till sjukdomen, om användning eller användning av droger och vilka.

Den första etappen av en sjukdom som hepatit C är akut infektion. Det förekommer i perioden 2-12 veckor efter infektion. Symtom under denna period kan inte påminna levern alls, sjukdomen är maskerad som en mängd olika sjukdomar. Närvaron av yellowness, vilket inte alltid är fallet, gör det möjligt att omedelbart misstänka hepatit. Ett specifikt tecken är smärta i rätt hypokondrium.

Tjugo procent av patienterna med kroppen lyckas självständigt och permanent tar sig av med viruset och läker. 80% av sjukdomen blir kronisk.

Under hela livet förstör sjukdomen kroppen, levern, andra organ och system, och en person kan leva ett relativt normalt liv.

Hos 25 procent av människor leder hepatit C till allvarliga komplikationer, och det kan ibland upptäckas vid sjukdoms sista skede.

Levervävnaden ersätts av bindväv, vilket leder till att levern slutar att utföra sina funktioner, tar bort toxiner och kroppen förgiftas. Forskare har bevisat att det inte bara är den lever som påverkas, nästan alla organ påverkas: hjärtat, kärl, reproduktionsorgan, matsmältningssystemet och urinvägarna. I det sista skedet utvecklas hepatokarcinom, och cancer i andra organ provoceras, inklusive halsen, nacken och huvudet.

Människor med dekompenserad cirros utvecklar åderbråck, vätska ackumuleras i magen, ascites utvecklas, intern blödning kan uppstå, och tillstånd som hotar livet kan utvecklas.

För varje person går sjukdomen individuellt.

Levercancer utvecklas inte i alla fall, det brukar manifestera sig ungefär 25-30 år efter infektion. Men som någon annan sjukdom, upptäcks hepatit C bättre och behandlas på ett tidigt stadium, det ger en chans att besegra det även länge före förekomsten av allvarliga komplikationer.

Hepatit C - vid ett tidigt utvecklingsstadium

Hepatit vid ett tidigt utvecklingsstadium får inte ge symptom eller uppträda akut.

Det initiala skedet av hepatit C är den akuta fasen som börjar efter inkubationsperioden under vilken viruset multiplicerade och infekterade friska leverceller. Form kan vara icteric och anicteric. Du bör inte sakna sådana tecken som svaghet, trötthet, snabb trötthet. kan vara feber, feber upp till 3 grader, smärta under kanten på höger, kliande hud, gulning av sclera och hud. Digestion, aptit är störd, led och muskelsmärta, feber och svettning, diarré känns. Efter denna period går hepatit C till nästa utvecklingsstadium.

Hepatit C i det sista steget

Den sista etappen av hepatit C kännetecknas av aptitlöshet, kräkningar, depression, uppblåsthet. Den kroniska scenen kan vara asymptomatisk, men hepatit C i det akuta skedet ger allvarliga symptom: diarré, smärta under höger ribb, fullständigt icke-specifika tecken kan uppstå: inre blödningar, ascites, åderbråck, huvudvärk och ibland kan tillstånd vara livshotande.

Hepatiska komplikationer ökar, cirros utvecklas. Han har 4 grader utveckling, det är en irreversibel process som leder till leversvikt och död.

Tidig behandling av hepatit C

Att veta hur hepatit C-stadier utvecklas och hur behandling utförs, tänkande att människor föredrar att behandlas så tidigt som möjligt. Moderna tekniker tillåter fullständigt att besegra viruset, behandling av hepatit i de tidiga stadierna gör att du kan bli av med viruset och inte ha problem med levern. Behandlingen av denna sjukdom består i förstörelsen av viruset, terapi med antivirala läkemedel av den senaste generationen ger nästan hundra procent effekt med någon genotyp och eventuell viral belastning, även med cirros. Men om cirros har redan utvecklats kan viruset besegras, men cirrosen kommer att låta dig veta om dig själv, levern måste behållas hela livet.

Därför är det bättre att starta behandlingen vid det första skedet av hepatit C, behandling...

Diagnosen av hepatit skrämmer patienten, oavsett typ av sjukdom. Behandlingen beror på scenen av hepatit C, A eller B. Viruset börjar manifestera sig snarare än 14 dagar efter infektion. Det är väldigt viktigt att starta behandlingen i tid. Sen behandling kan få allvarliga konsekvenser, såsom cirros. Därför är det vid de första symptomen nödvändigt att genomgå en undersökning och få råd i en specialklinik.

Vad är en sjukdom?

Viral hepatit är en diffus inflammation i levern som varar mer än sex månader. Samtidigt störs organens fibrösa och nekrotiska vävnader, men utan förstörelse av lobes och portalhypertension. Hypertoni är en bestående ökning av trycket i ihåliga organ, kärl och kaviteter i kroppen, inte mindre än 140/90 mm Hg. Art. Mål av terapi som föreskrivs som en följd av undersökningen:

neutralisera orsaken till patologin, förbättra patientens tillstånd, förbättra immuniteten, uppnå en stabil remission (symptomförsvinnande). Stor risk för infektion hos drogmissbrukare.

Friska människor är smittade av kontakt med blod från bärare av HCV-viruset. Hepatit C är den vanligaste av alla virus. Han diagnostiseras hos 7 personer av 10 personer med hepatit. Grupper av risk för infektion:

drogmissbrukare, patienter som fick blodtransfusioner, personer med promiskuösa sexuella relationer, barn av smittade mödrar, hälsoarbetare.

Det orsakande medlet av hepatit B ökar andelen bilirubin i blodet. Bilirubin är ett gallpigment. Det är han som målar huden hos en smittad person. En ökning av bilirubin observeras visuellt, och överskottet av normen bekräftas med hjälp av ett blodprov. En analys av urin och avföring genomförs med en positiv diagnos av hepatit, där en förhöjd koncentration av stärkelse och fett noteras. I blodet minskar proteinhalten på grund av verkan av kolesterol. Den mest exakta och informativa diagnostiska metoden är PCR-diagnosen av viruset.

Steg och symtom på viral hepatit B och C

Den andra etappen av sjukdomen kännetecknas av en kraftig ökning av kroppstemperaturen.

Läkare särskiljer 4 stadier av viral hepatit. Det första steget är inkubation, med ett B-virus som stannar upp till 180 dagar och med en diagnos av hepatit C 2 och C 1 upp till 50 dagar. Under inkubationsperioden observeras inga symptom på yttre manifestation. Detektion av viruset är endast möjligt vid analys av blod.

Den andra perioden kallas preicteric. Läkare upptäcker en ökning av leverns densitet med hjälp av palpation. Det preikteriska stadium av hepatit varar upp till 12 dagar. När det börjar har patienten:

temperaturen stiger kraftigt till 39 ° C, svaghet uppstår, aptit störs, ömse högra sidan, illamående och diarré börjar.

Efter utgången av det första och andra (inkubations- och preikteriska) stadiet börjar det isteriska stadium av viral hepatit. Patienten börjar gulsot (aktiv fas) med färgning av sclera i ögonen, höljet på stammen och sedan extremiteterna. Gulsot utvecklas dynamiskt över 2 dagar. Då mörkar patienten urin och fläckar avföring. Den icteric scenen varar i en och en halv månad. Den fjärde etappen - konvalescens, vilket innebär starten på återställandet av patientens normala livstid efter sjukdomshöjden. Externa symptom försvinner, men innehållet i komprometterande enzymer i blodet varar upp till 3 månader.

Akut fas

Faran i den akuta fasen är att den fortsätter utan synliga symptom.

Den akuta fasen är nästan asymptomatisk. Patienten har inga manifestationer av gulsot, och hälsotillståndet är normalt. Tecken på berusning är milda. Men under undersökningen avslöjade förstorad lever och mjälte. Akut hepatit är uppdelad i subakut och fulminant. I den subakutiska formen visas inte gulsot, och själva sjukdomen fortskrider lätt och utan komplikationer. Den fulminanta formen är mycket farlig, eftersom sannolikheten för döden är hög vid synlig avsaknad av symptom.

Kronisk hepatit

Kronisk sjukdom blir när symtomen inte försvinner i sex månader. Det händer i minimal, måttlig och uttalad form. Det beror på graden av aktivitet hos patologiska processer och koncentrationen av ALT och AST (enzymer som katalyserar reaktioner inom celler). Ju högre deras innehåll i blodet desto mer uttalat är sjukdomsfasen. Det kroniska scenet manifesteras av patientens berusning och hyperaktiv multiplikation av mikroorganismer i leverns celler och andra organ. Provoked kronisk form:

felaktig livsstil, infektion, leverpatologi.

Förstöring av det kroniska scenen

Kronisk sjukdomsprogression är farlig för patologiska förändringar i levern.

Virussjukdom blir mer aktiv med nederlaget i det mänskliga nervsystemet. Externt kan lesionen ses när det finns spindelvener på en persons palmer. Händerna blir röda, vilket bäst ses från ett avstånd. Risken för förvärring av viral hepatit är att provocera komplikationer i form av levercirros. Hepatit typ B och C förvärras med ständigt hög fysisk ansträngning och alkoholism.

Kurs om hepatit a

Hepatit A skiljer sig från tidigare infektion. Virusinfektion uppstår när patogenen kommer in i kroppen med vatten eller mat. Vid gastrointestinala vägar går viruset in i levern, där mikroorganismen börjar agera på samma sätt som ovan nämnda virus. Steg av viral hepatit A:

inkubation; prodromal; icteric; återvinning. Infektion med hepatit A är möjlig genom vatten och mat.

Incubation av viruset varar 15-40 dagar. Prodromaltrinnet klassificeras enligt typerna av katarrala, asteno-vegetativa och dyspeptiska syndrom. I katarrhalformen är symtomen desamma som vid akuta respiratoriska virusinfektioner, såsom en rinnande näsa och en liten ökning av kroppstemperaturen. När astheno-vegetativa symptom observerade irritabilitet, apati och sömnstörningar. Dyspeptiska symptom kännetecknas av nedsatt aptit, illamående, kräkningar, matsmältningsbesvär.

I medicinsk praxis är den blandade formen av tecken på viral hepatit i prodromaltalet vanligare. De första symptomen som uppstod under denna period gör det omöjligt att diagnostisera viral hepatit hos människor. Därför sätter patienten akut respiratorisk virussjukdom. Under gulsot börjar patienten förbättra sig. Tecken på berusning passerar. Den icteric perioden varar upp till 20 dagar. Med rätt behandling börjar återhämtningssteget, hälsotillståndet hos den smittade personen återgår till det normala, appetiten uppträder och matsårets tillstånd förbättras.

Innehåller anicterisk form

Anicterisk form av sjukdomen observeras oftast hos barn.

Formen av manifestationen av viruset utan icterus diagnostiseras hos invånare i missgynnade länder. Symptom förekommer på samma sätt som ijzerformen, men utan att ändra skelera och hudens färg. Detta händer om det förekommer små fokala lesioner i levern, vars vävnader har tid att återhämta sig. Ofta är denna form diagnostiserad hos barn under 10 år. Hepatit diagnostiseras i denna typ av patient med ett blodprov och leverpalpation. I studier av detta fenomen visade sig det att det är lättare att utföra viral hepatit i samband med viral hepatit, men sannolikheten för komplikationer minskar inte. Risken för en sådan kurs är möjligheten att slå samman småfoci i stora grupper med utvecklingen av isterformen eller lesion av levern på en anuly sclerosed typ med utvecklingen av cirros.

Behandling i steg

Tidig behandling

Kost i den komplexa behandlingen bidrar till snabb återhämtning.

I de tidiga stadierna används antivirala piller för att besegra viruset. Den traditionella behandlingstiden - 1-2 tabletter per dag. För att upprätthålla kroppen tilldelas ett komplex av vitaminer. För associerade symtom, såsom förstoppning eller diarré, laxermedel och enzymmedicinering används. För att återställa skadade celler ingår hepatoprotektorer i behandlingen. Obligatoriska åtgärder för behandling av hepatit vid första skedet:

halvsäng vila, minskning av fysisk ansträngning, terapeutisk kost.

Funktioner av behandling av icteric stadium

Behandling av akut virussjukdom i isterstaden innehåller en stor lista över droger. Patienten erbjuds sjukhusvistelse, eftersom behandling i kliniken låter dig sätta droppare och kombinerade injektioner. Behandlingen måste innehålla läkemedel som innehåller ribavirin och interferon i olika förhållanden. Vid behov, utför avgiftning. I kritiska fall utförs en levertransplantation.

Det är värt att komma ihåg att behandlingsplanen är en läkare. Självmedicinering under infektion är oacceptabel. Att bota hepatit är verkligt, speciellt med hjälp av nya generationsdroger, men konsekvenserna, såsom cirros eller maligna tumörer i levern, är obotliga och dödliga. Efter behandling för hepatit A produceras uthållig immunitet, men med hepatit B och C är det troligt att infektionen kommer att reinfekteras.

förebyggande

Infektion sker genom kontakt med biologiska vätskor av främmande ursprung. Det innebär att det är önskvärt att undvika att röra de öppna såren med blod, slemhinnor. Var noga med att följa desinfektion av medicinska och kosmetiska instrument, om möjligt, välj engångsartiklar. Det är värt att skydda mot hepatit A-viruset genom att eliminera användningen av vatten från hushållskranen. Att dricka det är tillåtet efter kokning eller filtrering. Infektion uppträder också under sexuell kontakt, så du bör använda barriärmedel.

Tillbaka till frågor

Viral hepatit C. Med dessa ord i pressen, på tv och i vardagen finns det så många dödliga rädslor att den person som hörde diagnosen för första gången från läkaren faller i ett förekomstat.

Så hur länge måste vi leva efter diagnosen?

Vi kommer att svara genast att de allra flesta fallen är ganska mycket. Människor med hepatit C lever utan problem under lång tid. Och om de dör dör de av andra sjukdomar eller från vissa tragiska händelser (olyckor, skador, naturkatastrofer etc.)

Hepatit C-virus dödar inte en person själv. Hepatit C-virus bidrar till utvecklingen av olika patologiska processer. Först av allt - i levern, men patologiska konsekvenser är möjliga utanför levern.

I de flesta fall kommer den största faran från utvecklingen (på grund av närvaron av hepatit C-viruset) - leverfibros. Hur fort händer detta? Hur snabbt påverkas levern? Till vem hotar detta i första hand?... För att få svar på dessa frågor, rekommenderas att du läser följande artikel:

Författare: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli

Naturlig progression av fibros i hepatit C

Den huvudsakliga hepatologiska konsekvensen av hepatit C-infektion är progressionen till cirros med dess potentiella komplikationer: blödning, leverfel, primär levercancer. Den nuvarande förståelsen av HCV-infektion har utvecklats med användning av begreppet fibrosprogression (Fig 1 och Fig 2).

Fig. 1 METAVIR-fibros-bedömningssystem.

F0 - normal lever (ingen fibros)

F1 - portfibros,

F2 - en liten mängd septa,

Fig.2. Fibrosis progressionsmodell, från infektion till utveckling av komplikationer.

De förväntade nyckeltal för naturlig HCV-utveckling från litteraturen och vår databas är:

Den genomsnittliga tiden från infektionstiden (F0) till cirros (F4) är 30 år. Dödlighet med cirros - 50% på 10 år. Sannolikheten för övergång från okomplicerad cirros till varje komplikation är 3% per år.

Fibros är en skadlig följd av kronisk inflammation. Det kännetecknas av förskjutningen av den extracellulära matriskomponenten, vilket leder till en förvrängning av den hepatiska arkitekturen med försämring av mikrocirkulationen och funktionerna i levercellerna.

Det blir alltmer uppenbart att HCV direkt kan påverka utvecklingen av leverfibros. Nyligen intressanta experimentella bevis tyder på att det centrala HCV-proteinet verkar på leverstellatceller, ökar proliferation, produktion av fibrogenetiska cytokiner och ökad utsöndring av kollagen av typ 1.

Dessutom bidrar icke-strukturella proteiner av HCV till den lokala inflammatoriska reaktionen, vilket orsakar syntesen av kemokiner erhållna från stjärnformade celler och ökning av produktionen av vidhäftande molekyler som är involverade i replikationen av inflammatoriska celler.

HCV-infektion är vanligen dödlig endast när det leder till cirros, det sista skedet av fibros. Därför är bedömning av progressionen av fibros en viktig grov slutpunkt för att bedöma sårbarheten hos en viss patient och för att bedöma effekten av behandlingen på den naturliga kursen av hepatit.

Steg av fibros och gradering av nekroinflammatorisk aktivitet

Aktivitet och fibros är de två huvudsakliga histologiska egenskaperna hos kronisk hepatit C, vilka ingår i de olika föreslagna klassificeringarna. Ett av de flera beprövade systemen som används för att utvärdera dem är METAVIR-systemet. Detta system bedömer histologisk skada vid kronisk hepatit C med två separata bedömningar - en för nekroinflammatorisk aktivitet (A) och den andra för fibrossteg (F) (Figur 3). Dessa uppskattningar definieras enligt följande.

För fibrossteget (F):

F1-portal fibros utan septa

F2-portal fibros med sällsynt septa

F3-signifikant mängd septa utan cirros

Gradation av aktivitet (A):

A0 - ingen histologisk aktivitet

A3-hög aktivitet

Aktivitetsgraden beräknas integrerat med intensiteten av periportalekros och lobulär nekros, såsom beskrivits i en enkel algoritm. Variationen av resultaten från en forskare och olika forskare i METAVIR-bedömningsmetoden är lägre än den av den allmänt använda Knodell-metoden. För METAVIR-systemet finns det en nästan perfekt passform bland histopatologerna.

Knodell-klassificeringssystemet har en icke-linjär skala. Det har inte stadium 2 för fibros (intervall 0-4) och ett aktivitetsområde från 0 till 18, erhållet genom att summera uppskattningarna av periportal, intralobulär och portalinflammation. Det modifierade histologiska aktivitetsindexet (HAI) är mer detaljerat, med fyra olika kontinuerliga bedömningar, modifierade av en gradering av graden av fibros med 6 steg.

Hepatitaktivitet, som bedömer nekros, är inte en bra förutsägelse för fibrosprogression. Faktum är att endast fibros är den bästa markören för fibrogenes. Fibros och graden av inflammation korrelerar, men en tredjedel av patienterna har en skillnad. Kliniker ska inte ta "signifikant aktivitet" som en surrogatmarkör för "signifikant sjukdom". Kliniska tecken på omfattande nekros och inflammation, d.v.s. allvarlig akut och fulminant hepatit är i slutändan mycket sällsynt jämfört med hepatit B. Även vid immunkompromitterade patienter är akuta fall av hepatit C mycket sällsynta.

Dynamik för progression av fibros

Fibrossteget bestämmer patientens sårbarhet och förutspår progression till cirros. (bild 3)

Fig. 3. Progressionen av leverfibros hos patienter med kronisk hepatit C. Med medelhastigheten för fibrosprogression är den genomsnittliga förväntade tiden till cirros 30 år (mellanliggande utvecklingshastighet). 33% av patienterna har en förväntad tid på cirros av 50 år, om det händer (långsam fibros).

Det finns en stark korrelation av fibrossteget, nästan linjärt, med ålder vid tidpunkten för biopsi och varaktigheten av närvaron av HCV-infektion. Denna korrelation observeras inte i förhållande till graden av aktivitet av hepatit.

På grund av informativiteten hos fibrossteget är det av intresse för läkaren att bedöma progressionshastigheten för fibros.

Fördelningen av procentsatserna för progression av fibros föreslår närvaron av minst tre grupper:

grupp av snabb utveckling av fibros (snabba fibroser), medelhastigheten av fibros (mellanliggande) och långsam utveckling av fibros (långsamma fibroser).

Därför betyder värdet av medelhastigheten för progression av fibros per år (stadium vid första biopsi / varaktighet av infektion) inte att progression till cirros uppträder alls och är oundviklig.

Med medelvärdet av progressionen av fibros hos obehandlade patienter är den genomsnittliga förväntade tiden till progression till cirros 30 år.

33% av patienterna (var tredje) har en genomsnittlig förväntad tid för progression till cirros mindre än 20 år.

Hos 31% av patienterna kommer progression till cirros att ta mer än 50 år (om det händer alls).

Begränsningar av någon utvärdering av fibros innefattar

svårighet i att erhålla de parade leverbiopsier, behovet av ett stort antal patienter för att uppnå statistisk signifikans, olikformighet (variation) av prov tagna vid biopsi.

Eftersom tiden mellan två biopsier är relativt kort (vanligtvis 12-24 månader), inträffar händelser (övergångar av fibros från ett steg till ett annat) sällan under denna tid. Därför kräver jämförelse av frekvenserna av fibros progression ett biopsimaterial av stor storlek så att förändringar kan observeras.

Höjningen av progressionen av fibros är svår att uppskatta i avsaknad av en stor databas med resultaten från flera biopsier. Därför är den faktiska lutningen hos kurvan vid denna punkt inte känd, och även om det finns ett linjärt samband mellan det stadium, ålder vid biopsi och varaktighet infektion, andra modeller är också möjliga.

I en stor databas bekräftade vi att utvecklingen av fibros huvudsakligen beror på ålder och varaktighet av förekomst av infektion med fyra olika perioder med mycket långsam, långsam, mellanliggande och snabb progression.

Dessutom har leverbiopsi gränser vid bedömning av leverfibros. Trots att det är guldstandarden för att bedöma fibros är dess förmåga begränsad på grund av ojämnheten (variabiliteten) av proverna som tagits under biopsi. Framtida studier med icke-invasiva biokemiska markörer (som till exempel FibroTest) bör förbättra modelleringen av fibrosprogression.

Faktorer associerade med progressionen av fibros

Faktorer associerade och icke associerade med progressionen av fibros sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1. Faktorer associerade och orelaterade med progressionen av cirros

Betydande faktorer associerade med progressionen av fibros:

varaktigheten av förekomsten av HCV-infektion, ålder, manligt kön, en betydande alkoholkonsumtion (> 50 gram per dag), saminfektion med HIV, lågt antal CD4, nekros skede.

Utvecklingen av HCV-infektion till cirros beror på ålder, uttryckt i enlighet med längden på infektion, ålder vid tidpunkten för infektion eller ålder vid tidpunkten för den sista biopsi.

Metaboliska tillstånd som fetma, steatos och diabetes är oberoende kofaktorer av fibrogenes.

ålder

Ålders roll i utvecklingen av fibros kan vara associerad med högre sårbarhet för miljöfaktorer, oxidativ stress, minskat blodflöde, mitokondriell förmåga och immunitet.

Betydelsen av ålderens effekt på utvecklingen av fibros är så stor att modellering av epidemiska egenskaper hos HCV är omöjlig utan att ta hänsyn till det (Tabell 2).

Tabell 2. Multivariat proportionell riskanalys av riskfaktorer, regressionsmodell för varje stadium av fibros i 20 år efter HCV-infektion, 2313 personer

Den uppskattade sannolikheten för progression per år för män i åldrarna 61-70 år är 300 gånger större än för män i åldern 21-40 år (Figur 4).

Åldern hos den transplanterade leveren är även associerad med en högre hastighet av fibros progression.

Figur 4. Sannolikheten för progression till cirros (F4), beroende på ålder vid infektionstidpunkten. Modelliserad på 2213 patienter med en känd infektionstid.

Manlig kön

Manlig kön är förknippad med en 10-faldig snabbare frekvens av fibrosprogression än kvinnor, oavsett ålder. Östrogener kontrollerar fibrogenes under experimentella förhållanden. Estrogener blockerar proliferationen av stjärnformade celler i primärkulturen. Östrogener kan förändra frisättningen av transformerande tillväxtfaktorer och andra lösliga mediatorer.

Vi observerade nyligen att när metaboliska faktorer togs i beaktande minskade associeringen mellan manlig kön och fibros.

alkohol

Alkoholkonsumtionens roll i utvecklingen av fibros är fastställd för doser> 40 eller 50 gram per dag. För mindre doser, resultaten avviker, har preliminära studier visat även den skyddande effekten av mycket små doser. Alkoholkonsumtion är svår att beräkna och slutsatser måste vara försiktiga.

Från dessa studier framgår dock att effekten av alkohol inte beror på andra faktorer, lägre än effekten av ålder och manifesteras endast vid toxiska konsumtionsnivåer.

HIV-coinfektion

Vissa studier visar att patienter med samtidig HCV och HIV har en av de mest snabba utvecklingen av fibros jämfört med endast infekterade HCV eller annan leversjukdom, även efter att ha tagit hänsyn till ålder, kön och alkoholkonsumtion (Figur 5).

En HIV-infekterad patient med CD4 200 celler / μl som drack mindre än 50 g alkohol per dag har en genomsnittlig progressionstid till cirros på 36 år (Fig 5b).

Figur 5. (a) Progression av leverfibros hos patienter med HIV och HCV-samtidig infektion. Graden av progression av fibros ökar signifikant bland patienter med HIV jämfört med motsvarande kontrollgrupp som endast är infekterad med HCV.
(b) Progression av leverfibros hos patienter med samtidig infektion med HIV och HCV. En mycket signifikant ökning av graden av progression av leverfibros hos patienter med CD4 är 50 gram alkohol per dag.

HCV genotyp

"Virala" faktorer, såsom genotyp, virusbelastning under biopsi, kvasi-arter, är inte associerade med fibros. Endast koppling med genotyp 3 är misstänkt, eftersom steatos är associerad med denna genotyp.

Risk för fibros hos patienter med normala transaminaser

Patienter med ständigt normala transaminaser har en lägre frekvens av fibros progression än de med förhöjda (Fig 6).

Figur 6. Progression av leverfibros hos HCV-PCR-positiva patienter med ständigt normal ALT. Det finns en signifikant avmattning i progressionen av fibros jämfört med motsvarande kontrollgrupp med förhöjd ALT.

15-19% av dessa patienter har emellertid en måttlig eller hög frekvens av fibrosprogression. Därför rekommenderar vi att man bestämmer graden av fibros hos sådana PCR-positiva patienter med biopsi eller biokemiska markörer.

Om patienten har septal fibros eller portalfibros med hög progressionsfrekvens, bör möjligheten till behandling övervägas.

FibroTest har samma förutsägande värde hos båda patienterna med normala och förhöjda transaminaser.

Patienter i åldern 65 år och äldre har ofta omfattande fibros med normala transaminaser och sådana patienter har risk för höga fibrosprogressioner.

Metaboliska faktorer

Effekt av steatos på patogenesen av kronisk hepatit C

Med några få undantag är steatos associerad med mer signifikant nekroinflammatorisk aktivitet och fibros. Steatos är associerad med mer avancerad fibros, även efter anpassning till ålder.

På ett litet antal patienter med en känd infektionstid är frekvensen av progressionen av fibros högre när det finns en klar steatos än när steatos är mild eller frånvarande.

Förutom dessa studier finns vissa studier tillgängliga med efterföljande biopsier hos obehandlade patienter. Det var en snabbare framsteg av fibros hos patienter med steatos vid första biopsi, men ett litet antal prover tillåter inte en analys avseende genotypen. Kanske kan detta förhållande vara en okänd egenskap hos HCV, eftersom skillnader observerades för genotyp 3.

Andra studier tyder på att en ökning av steatos är mer exakt än dess mängd kan indikera utvecklingen av fibros, även om det saknas data för att övertygande visa denna kontroversiella hypotesen.

Ingen studie har visat en länk mellan steatos och fibros oberoende av andra relaterade faktorer, såsom kroppsmassindex (BMI), blodglukosnivå eller blod triglyceridnivå.

I en studie försvann den klara länken mellan steatos och fibros efter justering för blodglukos och BMI, vilket tvivlar på det sanna förhållandet mellan steatos och fibrogenes.

I en studie var steatos associerad med en större kumulativ risk för hepatocellulärt karcinom, oavsett ålder, närvaro av cirros eller interferonbehandling.

Effekten av diabetes på patogenesen av kronisk hepatit C

Trots att många studier har dokumenterat epidemisk länk mellan hepatit C och typ 2-diabetes, har bara några fokuserat på konsekvenserna för leversjukdom.

I små grupper var den icke-inflammatoriska aktiviteten hos diabetiker högre än hos icke-diabetiker. Fibros stadium är vanligtvis högre hos diabetiker, även om resultaten är motsägelsefulla när andra riskfaktorer för leverfibros beaktas.

I den största studien som finns idag, utförd på 710 patienter med känd varaktighet infektion, höga nivåer av blodglukos (liksom behandling läkemedel mot diabetes) som är förknippade med mer avancerad leverfibros samt en högre grad av progression av fibros, oavsett från andra riskfaktorer som ålder vid infektionstid, infektionstid, manlig kön, alkoholkonsumtion (figur 7).

Figur 7. Progressionen av fibros beroende på blodsockernivån.

Den tidsberoende variabeln är infektionens varaktighet i år.

Tjocka och tunna linjer representerar patienter med höga och normala glukosnivåer.

Andelen patienter som är fria från signifikant fibros (F2, F3, F4) visas beroende på infektionens varaktighet.

Effekten på fibrogenes av hög blodglukos var högre än på grund av ökad vikt. Detta tyder på att mätning av blodglukos kan ge mer exakt information om potentialen för fibrogenes som ligger bakom insulinresistens än bara mätning av BMI.

En allmän varning till dessa studier är att en förändring i glukoshomeostas orsakad av cirros kan förstöra sambandet mellan hög glukos / diabetes och leverfibros. Eftersom detta inte kan kringgås har vissa studier dokumenterat en betydande association efter att ha uteslutit patienter med cirros.

Hög blodglukos hör samman med ett mellanliggande och avancerat stadium av leverfibros, men inte med tidiga stadier, vilket innebär en viktigare roll vid bevarande och progression av fibrogenes än vid initiering. Detta bör bekräftas av framtida forskning.

Effekten av fetma på patogenesen av kronisk hepatit C

Sammantaget förefaller fetma vara skadliga för leverhistologi vid kronisk hepatit C. En studie visade en mycket signifikant samband mellan fetma och steatos, liksom mellan steatos och fibros, även om det inte fanns något direkt samband mellan fetma och fibros.

Överviktiga patienter har ett mer avancerat stadium av fibros än tunna - men detta förhållande verkar inte vara oberoende av andra relaterade faktorer, såsom hög blodsocker / diabetes. Denna skillnad kan bero på att ingen av dessa studier skilde mellan visceral och perifer fetma, medan endast visceral fetma korrelerar med insulinresistens och dess komplikationer, i synnerhet leverstatos.

På grund av komplexiteten i interaktionen mellan insulinresistens och leverskade är det svårt att analysera fetma specifikt bidrag till denna process. Därför har flera författare försökt identifiera baserat på histologi, Deras antagande är närvaron av leverskador, liknande icke alkohol steatohepatitis hos överviktiga patienter med hepatit C. att dessa två orsaker fibrogenes av leverfibros ökar när närvarande tillsammans, vilket visar fetma bidrar till progression Hepatit C Fibrosis

kan inte bestämmas den relativa risken bidraget av icke alkohol steatohepatitis hos patienter med fetma och hepatitis C leverfibros innan mer specifika markörer av NASH kommer att hittas än histologi, eller tills det är klart definierat effekterna av riskfaktorer såsom fetma eller diabetes.

Vissa preliminära uppgifter om det möjliga bidraget av övervikt i leverskada vid kronisk hepatit C som tas emot från att visa att tre månader efter viktminskning hanteras med diet och motion i 9 av 10 patienter minskade leversteatos och i 5 av 10 minskad fibros.

Viktminskning associerades med förbättrad insulinkänslighet. Även om variabilitet biopsiprover fel i en sådan liten volym av provet levereras betydande oro, har det visats att cellulära aktiveringsmarkörer stellatceller är också avstängda i patienter med reducerad vikt och mindre fibros - vilket förstärker hypotesen skadliga effekter av fetma i kronisk hepatit C.

På samma sätt observerades att kirurgisk behandling av fetma minskar fibros.

Samspelet mellan genotyp och metaboliska faktorer

Har det observerats att graden av fibros var associerad med steatos endast med genotyp 3, och med den föregående konsumtion av alkohol i det förflutna och (indirekt) diabetes endast hos patienter infekterade med andra andra än 3. genotyper annan studie bekräftade att HCV kan orsaka insulinresistens och accelererad att påskynda utvecklingen av fibros, och denna effekt ser specifikt ut mot genotyp 3.

Andra faktorer

Det finns mycket få studier på andra faktorer (förändring i HCV RNA profilen intrahepatiska cytokiner genotyp HLA klass hemokromatos genmutation c282y, rökning) och kräver mer forskning med en stor provvolym.

Effekt av behandling: minskning av leverfibros

För närvarande visar många studier att behandling av hepatit C med interferon ensam eller i kombination med ribavirin kan stoppa progressionen av leverfibros eller till och med orsaka en signifikant minskning av fibros.

Vi samlade data från 3010 obehandlade biopsipatienter före och efter behandling från fyra randomiserade studier. Tio olika behandlingsregimer jämfördes med kombination av kort interferon IFN, pegylerat interferon (PEG-IFN) och ribavirin. Effekten av varje mod utvärderades genom den procentuella andelen av patienter med minst ett steg i att förbättra nekros och inflammation (Metavir system), den procentuella andelen av patienter med minst ett steg för nedbrytning av Metavir systemet fibros och fibros progression hastigheten per år.

Nekros och inflammation förbättrades från 39% (med kort interferon 24 veckor) till 73% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + ribavirin> 10,6 mg / kg / dag).

Fibrosisk försämring varierade från 23% (IFN 24 veckor) till 8% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + ribavirin> 10,6 mg / kg / dag).

Alla behandlingsregimer reducerade signifikant progressionshastigheten för fibros jämfört med progressionsgraden före behandling. Denna effekt observerades även hos patienter utan ett fortsatt virologiskt svar.

Omvänd utveckling av cirros (minskning av fibrossteget med biopsi) observerades hos 75 (49%) av 153 patienter med cirros före behandling.

Sex faktorer var oberoende och signifikant associerade med frånvaron av signifikant fibros efter behandling:

stadium av fibros före behandling (OR = 0,12), uppnående av ett bestående virologiskt svar (OR = 0,36), ålder