Ursodeoxikolsyra (UDCA, Engelska ursodiol eller ursodeoxikolsyra) är en gallsyra som hör till de så kallade tertiära syrorna, som bildas från de primära gallsyrorna i kolon under inverkan av tarmmikroflora. Kan kallas ursodeoxikolsyra.
Kemiskt namn: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroxiholan-24-osyra. Empirisk formel: C24H40O4.
Ursodeoxikolsyra är ett läkemedelsmedel (ATH-kod A05AA02) för behandling av gallblödersjukdom, lever, gastrit och esofagit som orsakas eller förvärras av gallreflux. Främjar upplösningen av gallstenar.
De huvudsakliga effekterna av ursodeoxikolsyra på kolesterolmetabolism
- minskad kolesterol utsöndring till galla
- minskning av intestinal absorption av kolesterol och stimulering av kolesterolproduktion från gallstenar
- hämning av det viktigaste enzymet för syntes av kolesterol i levern - MMC-CoA reduktas.
Byte av giftiga gallsyror
De stigande hydrofoba egenskaperna hos gallsyror är anordnade i följande ordning: ursodeoxikolisk> kenodeoxikolisk> deoxikolisk> litokolisk. Detta förfarande bestämmer ökningen av gallsyratoxicitet eftersom det är hydrofoba egenskaper som säkerställer gallsyrornas penetrering i lipidskikten, huvudsakligen i membranen, både plasma och mitokondriella membran, vilket medför förändring i deras funktion och slutligen celldöd. Ursodeoxikolsyra konkurrerar med giftiga gallsyror i absorptionsprocessen i tunntarmen och på membranet av hepatocyter.
Ursodeoxikolsyra är inte mer än 5% av den totala poolen av gallsyror. När du tar mediciner som innehåller ursodeoxikolsyra, ökar dess andel i den totala poolen av gallsyror till 60%. Detta leder till en minskning av absorptionen av giftiga gallsyror och deras inträde i levern, vilket förklarar de cytoprotektiva egenskaperna hos ursodeoxikolsyra.
Samma effekter tillhandahålls av andra mekanismer. I synnerhet kan ursodeoxikolsyra integrera i cellmembranet, som blir mer resistent mot skadliga effekter av giftiga gallsyror och produkter av etanolmetabolism.
Ursodeoxikolsyra förhindrar också andra effekter av giftiga gallsyror: mitokondriell dysfunktion, frisättning av cytokrom C från membranen till cellens cytosol, följt av utvecklingen av apoptos, störning av homeostas av celljoner och celldöd genom nekros.
Immunmodulerande egenskaper hos ursodeoxikolsyra är också associerade med ersättning av giftiga gallsyror. Uppsamlingen av giftiga gallsyror i kolestas inducerar uttrycket av molekyler av huvudhistokompatibilitetskomplexet i klasserna I och II på membranerna av hepatocyter och kolangiocyter, vilket underlättar deras igenkänning och efterföljande förstöring av cytotoxiska T-lymfocyter. Genom att minska mängden giftiga gallsyror leder ursodeoxikolsyra till undertryckandet av denna process (Nadinskaya M.Yu.).
Ursodeoxikolsyra - ett läkemedel för behandling av reflux gastrit och esofagit orsakad av återflöde av gallsyror
Användningen av ursodeoxikolsyra för korrigering av alkalisk reflux är en grundläggande ny och en av de mest effektiva behandlingsmetoderna. Under inverkan av ursodeoxikolsyra passerar gallsyror i återflödet i en vattenlöslig form, vilket är mindre irriterande för mage och slemhinnans slemhinnor. Ursodeoxikolsyra har förmågan att ändra poolen av gallsyror från giftig till icke-toxisk. Vid behandling av ursodeoxikolsyra, försvinner symtomen som böjning, bitterutbrott, bukbehov, kräkningar av gallor eller blir mindre intensiva. Studier under senare år har visat att med gallreflux bör den optimala dosen vara 500 mg per dag och dela den i 2 doser (V. Chernyavsky).
Grunden för användningen av ursodeoxikolsyra i gastrit och esofagit, på grund av duodengastroesophageal reflux, är dess cytoprotektiva effekt. Repression av poolen av hydrofoba gallsyror och förmodligen förebyggandet av epitelcell-inducerad apoptos inducerad av dem leder till en minskning av kliniska symtom och endoskopiska tecken på skador på mage och slemhinnor i mage och matstrupe (Bueverov AO, Lapina T.L.).
Med återflödes-esofagit orsakad av injektioner i esofagus av duodenalt innehåll (främst gallesyror), som vanligen observeras vid kolelithiasis, uppnås god effekt när man tar ursodeoxikolisk gallsyra i en dos av 5 mg / kg per dag under 6-8 månader ( Kalinin A.V.).
Användningen av ursodeoxycholsyra för att lösa upp stenar och sediment i gallblåsan
Ursodeoxikolsyra används vid behandling av kolelithiasis. Det blockerar enzymerna som stimulerar syntesen av kolesterol, minskar absorptionen i tarmen, förhindrar utfällning och förskjuter balansen mellan gallsyror - kolesterol mot gallsyror, vilket bidrar till upplösningen av redan bildade stenar av liten storlek (upp till 5 mm). Ursodeoxikolsyra är ordinerad som ett tillägg till chokvågslipning av kolesterolstenar eller till kirurgisk behandling.
Ursodeoxikolsyra, i jämförelse med andra gallsyror, är mycket mer hydrofil. Dess högre polaritet korrelerar med en mindre tendens att bilda miceller. Ursodeoxikolsyra blir huvudkomponenten av gallan, dess litogena egenskaper minskar, sedimentet i gallblåsan löser upp och kolestasen försvinner. Ursodeoxikolsyra föreskrivs en lång tid (från sex månader till ett år) med en hastighet av 10-15 mg per kg patientvikt per dag. En tredjedel av den dagliga dosen tas oralt på morgonen i en tom mage en halvtimme före måltid och de återstående två tredjedelarna - före sänggåendet. Barn upp till 3 år tar en suspension, från 4 år och äldre - kapslar belagda med ett speciellt skal.
För att lösa gallstenar, utnyttjas ursodeoxikolsyras förmåga att undertrycka reabsorptionen av hepatotoxiska endogena gallsyror i tunntarmen, ersätta dem med icke giftig ursodeoxikolsyra. Dessutom reducerar ursodeoxikolsyra den cytotoxiska effekten av aggressiva lipofila gallsyror, minskar mättnaden av gall med kolesterol, ökar lösligheten av kolesterol i gall genom kristallbildning med den. Dosen av läkemedlet vid behandling av kolelithiasis är cirka 10 mg per kg patientens kroppsvikt per dag. Varaktigheten av behandlingen är från en till två år eller mer (Kharitonova LA).
Ursodeoxikolsyra vid behandling av lever och gallvägar
Professionella medicinska publikationer om behandling av matsmältningssystemet med ursodeoxikolsyra
- Chernyavsky V.V. Syra och alkaliska gastro-esophageal refluxes: klinisk signifikans och tillvägagångssätt för korrigering // Medicine and Pharmacy News. Gastroenterologi (tematisk nummer). - 2008. - 239.
- Ryzhkova O.V. Kliniska och patogenetiska egenskaper, förekomst och behandling av gallstenssjukdom hos arbetstagare från oljeindustrin i Tatarstan från ett systematiskt tillvägagångssätt. Sammanfattning av Diss. Doktor i medicin, 14.00.05 - ex. sjukdom. KSMA, Kazan, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv terapia ursodeoxikolsyra för sur och gastroesofageal reflux i sjukdomar i gallgången // Ukr. honung. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukashevich G. M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gallreflux: modern teori och övning. DNMU dem. M. Gorky. - Moskva // M.: Forte tryck. 2014. 36 sid.
Biverkningar av ursodeoxikolsyra
På matsmältningssidan: diarré, illamående, smärta i epigastrik regionen och rätt hypokondrium, förkalkning av gallstenar, ökad aktivitet av hepatintransaminaser. Vid behandling av primär gallkirros kan övergående dekompensation av levercirros uppstå, som försvinner efter avbrytande av ursodeoxikolsyra.
Övrigt: allergiska reaktioner.
Kontraindikationer för användning av ursodeoxikolsyra
- Röntgenstråle, höga kalcium gallstenar
- icke fungerande gallbladder
- akuta inflammatoriska sjukdomar i gallblåsan, gallkanalen och tarmarna
- cirros i dekompensationssteget
- allvarlig nedsatt njur-, lever- eller bukspottskörtelfunktion
- överkänslighet mot läkemedelskomponenterna
- graviditet eller amning
Farmakokinetik för ursodeoxikolsyra
Samspelet mellan ursodeoxikolsyra och andra läkemedel
Ursodeoxikolsyraanvändning av gravida och ammande mödrar
Handelsnamn på droger med aktiv ingrediens ursodeoxikolsyra
I Ryssland registrerades följande läkemedel (registrerades) med den aktiva beståndsdelen ursodeoxikolsyra (ursodeoxikolsyra), hav, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxisyra, oceaner, oceaner och andra..
Ukrainska produktionen: läkemedlet ursodeoxycholsyra Ukrliv.
Några instruktioner från tillverkare om användning av preparat som innehåller den enda aktiva ingrediensen ursodeoxikolsyra för patienter i Storbritannien (pdf, på engelska):
- Ursofalk Patient Information Leaflet, Dr Falk Pharma GmbH, 21 november 2012
- "Bipacksedel: Information till användaren. Ursogal ® Tablets 150 mg (Ursodeoxikolsyra) ", Almac Pharma Services Limited, december 2011
- "Bipacksedel: Information till användaren. Ursogal ® kapslar 250 mg (ursodeoxikolsyra) ", Almac Pharma Services Limited, 11 juni 2010
Ursodeoxikolsyra har kontraindikationer, biverkningar och applikationsegenskaper, samråd med en specialist är nödvändig.
Vilken funktion utför gallsyror och vad är deras struktur?
Gallsyror är specifika komponenter i gallan, som representerar slutprodukten av kolesterolmetabolism i levern. Idag ska vi prata om vilken funktion gallsyror utför och vad är deras värde i processerna för matsmältning och assimilering av mat.
Gallsyrans roll
Gallsyror - organiska föreningar som är av stor betydelse för den normala matsmältningsförloppet. Dessa är derivat av kolansyra (steroidmonokarboxylsyror), som bildas i levern och utsöndras tillsammans med gall i duodenum. Deras huvudsakliga syfte är emulgeringen av fetter från mat och aktivering av lipasenzymet, som produceras av bukspottkörteln för lipidutnyttjande. Således är det gallsyror som spelar en avgörande roll när det gäller uppdelning och absorption av fetter, vilket är en viktig faktor i processen att smälta mat.
Gallan som produceras av den mänskliga leveren innehåller följande gallsyror:
- cholsyra;
- chenodeoxicholsyra;
- deoxicholsyra.
I procentuella termer representeras innehållet av dessa föreningar med förhållandet 1: 1: 0,6. Dessutom innehåller i små kvantiteter i gallan sådana organiska föreningar som alloholsyra, litokolisk och ursodeoxikolsyra.
Idag har forskare mer fullständig information om gallsyraets metabolism i kroppen, på deras interaktion med proteiner, fetter och cellulära strukturer. I kroppens inre miljö spelar gallföreningar rollen som ytaktiva substanser. Det vill säga de tränger inte in i cellmembranen, utan reglerar hur intracellulära processer går. Med hjälp av de senaste forskningsmetoderna har det fastställts att gallsyror påverkar funktionen hos olika delar av nervsystemet och andningsorganen och matsmältningsorganets funktion.
Gallsyrafunktioner
På grund av det faktum att gallsyrornas struktur innehåller hydroxylgrupper och deras salter, som har egenskaper för tvättmedel, kan sura föreningar bryta ner lipider, delta i deras matsmältning och absorption i tarmväggarna. Dessutom utför gallsyror följande funktioner:
- främja tillväxten av fördelaktig intestinal mikroflora;
- reglera kolesterolsyntesen i levern
- delta i reglering av vatten- och elektrolytmetabolism;
- neutralisera aggressiv magsaft som kommer in i tarmen med mat;
- bidrar till ökad tarmmotilitet och förebyggande av förstoppning:
- visa bakteriedödande effekt, undertryck putrefaktiva och fermentationsprocesser i tarmarna;
- Lös upp produkterna av lipidhydrolys, vilket bidrar till deras bättre absorption och snabb omvandling till ämnen som är färdiga för utbyte.
Bildningen av gallsyror uppstår under behandlingen av kolesterol i levern. Efter mat går in i magen, gallblåsan krymper och kastar en del av gallan in i duodenum. Redan på detta stadium börjar processen med uppdelning och uppslutning av fetter och absorption av fettlösliga vitaminer - A, E, D, K.
När maten klump når ändarna i tunntarmen, visas gallsyror i blodet. Sedan kommer de i blodcirkulationen in i levern, där de binder till gallan.
Syntes av gallsyror
Gallsyror syntetiseras i levern. Detta är en komplex biokemisk process baserad på utsöndring av överskott av kolesterol. Detta bildar 2 typer av organiska syror:
- Primärgallsyror (cholisk och chenodeoxikolisk) syntetiseras av levercellerna från kolesterol, som därefter konjugeras med taurin och glycin, utsöndras som en del av gallan.
- Sekundära gallsyror (litokole, deoxikoliska, allocholiska, ursodeoxikoliska) bildas i tjocktarmen från primära syror under inverkan av enzymer och intestinalmikroflora. Mikroorganismer som ingår i tarmarna kan bilda mer än 20 sorter av sekundära syror, men nästan alla (utom litokoliska och deoxikoliska) avlägsnas från kroppen.
Syntesen av primära gallsyror sker i två steg: först bildas gallsyraestrar, sedan börjar konjugeringssteget med taurin och glycin, vilket resulterar i bildandet av taurokoliska och glykocholiska syror.
I gallbladder gallan finns parade gallsyror - konjugat. Processen av cirkulerande gallan i en hälsosam kropp uppträder från 2 till 6 gånger om dagen, denna frekvens beror på kosten. Under cirkulationen genomgår cirka 97% av fettsyrorna en återabsorptionsprocess i tarmen, varefter de kommer in i levern med blodet och utsöndras med gall. I levergallen är salter av gallsyror (natrium- och kaliumkolater) redan närvarande, vilket förklarar dess alkaliska reaktion.
Uppbyggnaden av galla och parade gallsyror är olika. Parade syror bildas när enkla syror kombineras med taurin och glykol, vilket ökar deras löslighet och ytaktiva egenskaper flera gånger. Sådana föreningar innehåller i sin struktur en hydrofob del och ett hydrofilt huvud. Den konjugerade gallsyramolekylen är utfälld så att dess hydrofoba grenar är i kontakt med fett, och den hydrofila ringen är med vattenfasen. Denna struktur gör att du kan få en stabil emulsion, eftersom processen att krossa en droppe fett accelereras och de minsta partiklarna som bildas absorberas och smälts snabbare.
Störningar i gallsyrametabolism
Minskningen i gallsyror leder till att fetter inte smälts och inte absorberas av kroppen. När detta händer, misslyckande mekanism för absorption av fettlösliga vitaminer (A, D, K, E), vilket orsakar hypovitaminos. K-vitaminbrist leder till blodkoagulering, vilket ökar risken för inre blödning. Bristen på detta vitamin indikeras av steatorrhea (en stor mängd fett i pallarna), de så kallade "feta avföringarna". Låg nivåer av gallsyror observeras med obstruktion (blockering) av gallvägen, vilket framkallar en kränkning av gallstens produktion och stagnation (gallestasis), obstruktion av leverkanalerna.
Förhöjda gallsyror i blodet orsakar förstöring av röda blodkroppar, sänker nivån på ESR, lägre blodtryck. Dessa förändringar sker mot bakgrund av destruktiva processer i levercellerna och åtföljs av symptom som klåda och gulsot.
En av anledningarna till att minska produktionen av gallsyror kan vara intestinal dysbios, åtföljd av ökad reproduktion av patogen mikroflora. Dessutom finns det många faktorer som kan påverka den normala processen med matsmältningsprocesser. Doktorns uppgift är att ta reda på dessa skäl för att effektivt behandla sjukdomar som är förknippade med nedsatt metabolism av gallsyror.
Gallsyraanalys
Följande metoder används för att bestämma nivån av gallföreningar i serum:
- kolorimetriska (enzymatiska) test;
- immunologisk radiologisk studie.
Den mest informativa är den radiologiska metoden, som du kan bestämma koncentrationsnivån för varje gallekomponent.
För att bestämma det kvantitativa innehållet i komponenterna föreskriver biokemi (biokemisk undersökning) av gallan. Denna metod har sina nackdelar, men tillåter att dra slutsatser om tillståndet i gallsystemet.
Sålunda indikerar en ökning av totalt bilirubin och kolesterol leverkolestas, och en minskning av gallsyrans koncentration mot bakgrunden av förhöjt kolesterol indikerar en kolloidal instabilitet hos gallan. Om gallan är märkt överskott av totalt protein, säger de närvaron av en inflammatorisk process. En minskning av gall lipoprotein index indikerar nedsatt funktion av levern och gallblåsan.
För att bestämma produktionen av gallföreningar på analysen, ta avföring. Men eftersom det här är en ganska mödosam metod, ersätts den ofta av andra diagnostiska metoder, bland annat:
- Prov med bindning av gallan. Under studien ges patienten kolestyramin i tre dagar. Om denna bakgrund är markerad av ökad diarré, dras slutsatsen att gallsyrornas absorberbarhet försämras.
- Test med homotauholsyra. Under studien utförs en serie scintigramer i 4-6 dagar, vilket gör det möjligt att bestämma nivån av gallmalabsorption.
Vid bestämning av dysfunktionen av gallsyrorets metabolism utöver laboratoriemetoderna tillgriper dessutom instrumentala diagnosmetoder. Patienten hänvisas till en ultraljud av levern, vilket gör det möjligt att bedöma tillståndet och strukturen hos orgelparenchymen, volymen av den patologiska vätskan som ackumuleras under inflammation, för att identifiera en kränkning av gallens patency, närvaron av stenar och andra patologiska förändringar.
Förutom ultraljud kan följande diagnostiska metoder användas för att detektera patologin av syntesen av gallan:
- röntgen med ett kontrastmedel;
- cholecystocholangiography;
- perkutan transhepatisk kolangiografi.
Vilken diagnosmetod att välja väljer den behandlande läkaren individuellt för varje patient med hänsyn till ålder, allmäntillstånd, klinisk bild av sjukdomen och andra nyanser. Behandlingsförloppet väljs av specialisten enligt resultaten av den diagnostiska undersökningen.
Funktioner av terapi
Som en del av komplex behandling för matsmältningssjukdomar, ordineras ofta gallresurbindare. Detta är en grupp lipidsänkande läkemedel vars verkan syftar till att minska kolesterolhalten i blodet. Termen "sequestrant" betyder bokstavligen "isolator", det vill säga sådana läkemedel binder (isolerar) kolesterol och de gallsyror som syntetiseras från det i levern.
Sequestrants behövs för att sänka nivån av lågdensitetslipoproteiner (LDL) eller så kallat "dåligt kolesterol", en hög nivå som ökar risken för utveckling av allvarliga kardiovaskulära sjukdomar och ateroskleros. Blockering av artärer med kolesterolplakor kan leda till stroke, hjärtinfarkt och användningen av sekvestranter kan lösa detta problem och undvika komplikationer av kranskärl genom att minska produktionen av LDL och dess ackumulering i blodet.
Dessutom reducerar sekvestranter svårighetsgraden av klåda som uppstår när gallgångarna blockeras och deras patency bryts. De mest populära företrädarna för denna grupp är kolesteramin (kolesteramin), kolestipol, colesevelam.
Gallsyra-sekvestranter kan tas under lång tid, eftersom de inte absorberas i blodet, men deras användning är begränsad av dålig tolerans. Under behandlingens gång uppstår ofta dyspeptiska störningar, flatulens, förstoppning, illamående, halsbränna, uppblåsthet och smakförändring.
Idag kommer en annan grupp av lipidsänkande läkemedel, statiner, att ersätta sekvestranter. De visar den bästa effekten och har färre biverkningar. Verkningsmekanismen för sådana läkemedel är baserad på inhiberingen av enzymer som är ansvariga för bildandet av kolesterol. Prescribe mediciner i denna grupp kan bara den närvarande läkaren efter laboratorietester som bestämmer nivån av kolesterol i blodet.
Representanter för statiner - läkemedel Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Användning av statiner som läkemedel som minskar risken för hjärtinfarkt och stroke är ostridigt, men läkaren måste ta hänsyn till eventuella kontraindikationer och biverkningar vid förskrivning av läkemedel. Statiner har färre av dem än sekvestranter, och läkemedlen själva tolereras lättare, men i vissa fall finns det negativa följder och komplikationer orsakade av användningen av dessa läkemedel.
Immunologi och biokemi
Gallsyror
Gallsyror är huvudkomponenten i gallan, som ger emulgering av fettfetter, aktivering av bukspottskörtel lipas, som bryter ner fetter på ytan av små emulsionsdroppar, absorption av slutprodukterna av hydrolys av fetter av celler i tunntarmen slemhinna, det enda sättet att bli av med överskott av kolesterol. Detta är bara en del av gallsyrornas funktion.
Syntes och metabolism av gallsyror
Gallsyror är slutprodukterna av kolesterolmetabolism i levern. Syntes av gallsyror är huvudkanalen av kolesterolkatabolism hos däggdjur. Även om vissa av enzymerna som är involverade i syntesen av gallsyror verkar i många celltyper, är levern det enda organet där deras fullständiga biosyntes utförs. Syntes av gallsyror är en av de övervägande mekanismerna för utsöndring av överskott av kolesterol. Omvandlingen av kolesterol till gallsyror är emellertid inte tillräcklig för att kompensera för överskott av kolesterol från mat. Tillsammans med användningen av kolesterol som ett substrat för syntesen av gallsyror, ger gallsyror kolesterol och matlipider som väsentliga näringsämnen i levern. Den fullständiga syntesen av gallsyra kräver 17 separata enzymer och förekommer i flera intracellulära fack av hepatocyter, inklusive cytosol, endoplasmatisk retikulum (EPR), mitokondrier och peroxisomer. Gener som kodar för flera enzymer för syntesen av gallsyror är under strikt regleringskontroll, vilket säkerställer att den erforderliga nivån av gallsyraproduktion är samordnad i enlighet med förändrade betingelser för metabolism. Med tanke på att många metaboliter av gallsyror är cytotoxiska, är det naturligt att syntesen av gallsyror måste kontrolleras strikt. Flera medfödda metaboliska störningar som orsakas av defekter i gener för syntesen av gallsyror manifesteras av progressiv neuropati hos vuxna.
Bildningen av choliska och chenodeoxikoliska syror under kolesterolmetabolism återspeglas i Figur 1 -
ketonoxykolsyra (45%) och kolsyra (31%). Choliska och ketonoxikoliska syror kallas primärgallsyror. Före utsöndring i tubulans lumen genomgår de primära gallsyrorna konjugering - bindande till aminosyrorna glycin och taurinem. Produkten av konjugeringsreaktionen är glykocholisk och glykohenodeoxikolsyra respektive taurokolisk och taurodoxikolsyra. Konjugeringsprocessen ökar de amfifatiska egenskaperna hos gallsyror och minskar också deras cytotoxiska effekt. Konjugerade gallsyror är de huvudsakliga lösta ämnena i mänsklig galla (figur 2).
Gallsyror från levern> Vanlig leverkanal, och efter anslutning av gallblåsan --- >> Vanlig gallgång - >> Duodenum. I duodenum flyter den gemensamma gallkanalen tillsammans med bukspottkörteln, har en gemensam ventil - Oddi sfinkter. Galken utsöndras kontinuerligt av levern. Mellan måltiderna lagras det i gallblåsan, som slänger det i tolvfingret efter en måltid. När vi äter, kommer gallan från gallblåsan genom gallgången in i tarmen och blandar med fett av mat. Gallsyror, som ytaktiva föreningar, bidrar till solubilisering av fettdroppar. Efter att fettet är upplöst bryts ned pankreas enzymerna, och gallsyror bestämmer möjligheten att smälta fetthydrolys genom intestina slemhinnor (enterocyter). gallblåsan koncentrerar gallesyror upp till 1000 gånger. Efter stimulering av gallblåsan genom att ätas, galles och i dess sammansättning hälles gallonsyrakonjugat i duodenum (reduktion av gallblåsan stimulerar tarmhormon-cholecystokinin), gallsyror bidrar till emulgeringen av livsmedelsfetter.
Primärgallsyror under inverkan av tarmbakterier genomgår en process av dekonjugering - avlägsnande av glycin- och taurinrester. Dekonjugerade gallsyror utsöndras antingen i avföring (en liten procentandel), eller absorberas i tarmen och återvänder till levern. Anaeroba bakterier i tjocktarmen ändrar de primära gallsyrorna för att omvandla dem till sekundära gallsyror, vilka definieras som deoxikolat (kolat) och litokolat (kenodesoxikolat). Primär och sekundär gallsyror absorberas i tarmen och levereras tillbaka till levern genom portalcirkulationen. Faktum är att upp till 95% av gallsyrorna i levern är deras återkomst från distala ileum. Denna process av utsöndring av levern i gallblåsan, tarmarna och slutligen omvänt absorption kallas den enterohepatiska cirkulationen.
Den enterohepatiska cirkulationen tillhandahålls av två pumpar - lever och tarmar och två reservoarer - tarmlumen och blod.
I den enterohepatiska cirkulationen av levern som en pump
- syntetiserar nya gallsyror -
De fysiologiska effekterna av gallsyror
Om artikeln
Författare: Grinevich VB (Militärmedicinsk Akademi uppkallad efter SM Kirov, St Petersburg), Sas E.I. (Kirov Military Medical Academy, St Petersburg)
Intresset för studien av gallsyrornas fysiologiska egenskaper har ökat fundamentalt efter att FA har identifierats av de naturliga liganderna av farnesoid X-receptor / kärnreceptorn hos FA (FXR / BAR eller NR1H4). LCD metabolism bestämmer dess nära relation med kolesterol metabolism. Studier av effekterna av exponering på farnesoid X-receptorn gjorde det möjligt för oss att fastställa mekanismerna för effekten av FA inte bara på den enterohepatiska cirkulationen och funktionella aktiviteten hos hepatocyter utan även på kolhydrat och lipidmetabolism. Upptäckten av FAs kärn- och membranreceptorer gjorde det möjligt att omvärdera den fysiologiska genomförbarheten av enterohepatisk cirkulation som en av mekanismerna för metabolismreglering för matintag eller hunger. Mekanismerna för patogenetiska effekter på hepatobiliärsystemet vid tillstånd av diabetes mellitus, fetma och dyslipidemi etableras. Ofta är detta inflytande, som själva effekten på syntesen av primära LC, integrerande och ibland dubbla, vilket kräver regelbunden analys av nya data med sikte på deras efterföljande integration i klinisk praxis.
Nyckelord: gallsyror, enterohepatisk cirkulation, kolesterol, farnesoid X-receptor.
För citat: Grinevich VB, Sas E.I. Fysiologiska effekter av gallsyror // BC. Medicinsk granskning. 2017. №2. Sid 87-91
Grinevich, V.B., Sas E.I. Militärmedicinsk akademi uppkallad efter S. M. Kirov, St. Det har visats att X-receptorn / kärngallsyrareceptorn (FXR / BAR eller NR1H4) har ökats. Metabolismen av gallsyror är nära kopplade till kolesterolutbytet. Det har emellertid visat sig att det inte finns någon lösning på problemet. Det har visats att det inte varit något behov av någon mekanism för metabolisk reglering under måltiden eller hungern. Mekanismer för patogenetiskt inflytande på hepatobiliärsystemet är etablerade under tillstånd av diabetes mellitus, fetma, dyslipidemi. Det är ett faktum att det påverkar den kliniska processen.
Nyckelord: gallsyror, enterohepatisk cirkulation, kolesterol, farnesoid X-receptor.
För citering: Grinevich V.B., Sas E.I. Fysiologiska effekter av gallsyror // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. nr 2. s. 87-91.
Artikeln ägnas åt gallsyrornas fysiologiska effekter. Effekterna på farnesoid X-receptorn, mekanismerna för gallsyrans inflytande på den enterohepatiska cirkulationen, funktionell aktivitet hos hepatocyter och kolhydrat och lipidmetabolism beskrivs.
introduktion
Gallsyror (FA) är amfipatiska molekyler med ett steroidskelett, som syntetiseras från kolesterol uteslutande i leverparenkymceller (hepatocyter) [1].
Människa lever syntetiserar cirka 200-600 mg FA per dag och frisätter samma mängd i avföring. Den dagliga nettoomsättningen för LC är cirka 5% av den totala mängden LC (ca 3-6 g) [2]. Konverteringen av kolesterol till FA inkluderar 17 individuella enzymer som är belägna i cytosol, endoplasmatisk retikulum, mitokondrier och peroxisomer (figur 1) [3]. Trots en detaljerad beskrivning av den biokemiska processen för LC-syntes, innebär behovet av att involvera en betydande mängd enzymer belägna i olika cellfack i denna process frågor om möjligheten att delta i specifika bärare, regleringen av denna process och den fysiologiska betydelsen av denna komplikation av syntesen av LC. Det är logiskt att denna mekanism, på grund av dess komplexitet, kan skadas i en mängd patologiska förhållanden. Dessa enzymer katalyserar modifieringen av steroidringen och den oxidativa klyvningen av tre kolatomer från kolesterolsidokedjan för att bilda LC C24. Det finns två huvudvägar för biosyntesen av FA [2]. På huvudsakligt (neutralt) sätt för LC-syntes (eller på det klassiska sättet) föregår modifieringen av steroidringen för sidokedjans klyvning, medan i klyvningen av sidokedjan hos den sura (alternativa) vägen föregår modifieringen av steroidringarna. Detta utförs av de fem hydroxylaser som är involverade i syntesen av FA, de andra enzymerna sammanfaller fullständigt. Den klassiska vägen initieras av kolesterol-7a-hydroxylas (CYP7A1), det enda enzymet som begränsar hastigheten (nyckelenzym) av FA-syntesen, sålunda syntetiseras två primära FA: kolsyra (CA) och ketonoxikolsyra (CDCA) i humant lever [3]. Syntesen av CA kräver mikrosomal Sterol 12a-hydroxylas (CYP8B1), utan 12a-hydroxylas, produkten är CDCA. Den "sura" vägen (eller alternativ vägen) initieras av sterol-27-hydroxylas (CYP27A1) - ett enzym av mitokondriell cytokrom P450, som är allmänt fördelat i de flesta vävnader och makrofager [3]. Den "sura" vägen kan vara kvantitativt viktig vid syntesen av FA hos patienter med leversjukdomar och hos nyfödda. Det finns emellertid fortfarande många frågor om meningen med den alternativa vägen (eller om meningen, under vilka förutsättningar: patologisk eller fysiologisk).
Hos människor är de flesta FA-föreningar aminokonjugerade i karboxylgruppen (amidering) med ett 3: 1 förhållande glycin till taurinkonjugat. Konjugering av FA ökar jonisering och löslighet vid fysiologiskt pH, förhindrar utfällning av Ca 2+, minimerar passiv absorption och är resistent mot pankreatisk karboxipeptidas-klyvning [4]. Sålunda kommer störning av konjugeringsprocessen direkt att påverka de reologiska egenskaperna hos gallan. I distaltarmen omvandlas konjugerad CA och CDCA först och sedan omvandlas bakteriskt 7a-dehydroxylas CA och CDCA till de sekundära (modifierade) FA-koderna respektive deoxikoliska (DCA) respektive litokoliska syrorna (LCA) (DCA respektive LCA). De flesta LCA utsöndras i avföring, och en liten mängd LCA går in i levern och är snabbt konjugerad genom sulfatering och utsöndras i gallan. Sulfatering är det viktigaste sättet att avgifta hydrofobt GI hos människor [5]. 7a-hydroxylgrupperna i CDCA kan också epimeriseras vid 7p-positionen för att bilda ursodeoxikolsyra (UDCA). Hydroxylering vid 6a / p eller 7p-positionen ökar lösligheten hos FA och minskar deras toxicitet, vilket bestämmer UDCAs mer uttalade hepatoprotektiva egenskaper.
Enterohepatisk cirkulation av gallsyror
Alkohol syntetiserad i levern utsöndras i gallan, reabsorberas i tarmen och transporteras tillbaka till levern. Enterohepatisk cirkulations LCD är mycket effektiv hos människor. En liten mängd FA kan återgå till den systemiska cirkulationen, reabsorberas när den passerar genom njurarna i njurarna och sedan återvänder till levern genom den systemiska cirkulationen. Några FA som utsöndras i gallkanalen uppabsorberas i kolangiocyterna (gallrums epitelceller) och återvänder tillbaka till hepatocyterna (kolangiohepatisk shunt) [6]. Värdet av denna process är också föremål för en separat grupp av observationer. Primär och sekundär (efter reabsorption i tarmen) FA, som har regleringseffekter på de huvudsakliga metaboliska vägarna (inklusive syntesen av FA, kolesterolsyntes, etc.), kommer in i hepatocyter, men deras korrelation är fortfarande inte etablerad.. Naturligtvis är utvecklingen av intrahepatisk kolestas åtföljd av nedsatt funktion av den kolangiohepatiska shunten, en ökning av andelen primära fettsyror i hepatocyten och en stimulerande effekt på apoptosprocessen.
I framtiden sätts LCD-skärmen i gallblåsan. Efter varje måltid stimulerar cholecystokinin, utsöndrat av intestinala celler, sammandragningen av gallblåsan och fettpassagen i tarmkanalen. Multistep enzymatisk omvandling av kolesterol till FA ger dem kraftfulla tvättmedel som är avgörande för deras fysiologiska funktioner vid bildandet av gallret i levern och absorptionen av dietlipider och fettlösliga vitaminer från tunntarmen.
När man passerar genom tarmkanalen, reabsorberas en liten mängd icke-konjugerad FA i övre tarmen genom passiv diffusion. De flesta FAs (95%) reabsorberas genom terminal membranet av terminal ileum genom transdiffusion genom enterocyten till det basolaterala membranet och utsöndras i portalblodflödet och i leverens sinusoider överförs till hepatocyterna. DCA reabsorberas i kolon och återvinns från CA och CDCA till levern (Figur 2).
Effektiv reabsorption av FA i terminal ileum leder till ackumulering av en viss mängd FA i kroppen, kallad LCD-poolen, vilket gör en konstant krets mellan tarmen och leveren - den enterohepatiska cirkulationen. Närvaron av denna cirkulerande pool säkerställer att det finns tillräckliga koncentrationer av FA i tarmluckan för matsmältning, även om det ännu inte finns något exakt svar på frågan om hur lång livslängd en enskild FA har. Det är naturligt att många sjukdomar i levern och gallsystemet kommer att återspeglas i denna indikator, men av intresse är studien av max och minsta "livslängd" hos FA. LCD-pool
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA och en spårmängd av LCA [7].
Fekal förlust av FA kompenseras av de novo biosyntesen av FA i levern för att upprätthålla poolens storlek och är en av kolesterolmetabolismens vägar hos människor och de flesta andra däggdjur. Ett relativt oexplorerat område är den funktionella heterogeniteten av hepatisk GI-metabolism. Självklart gör inte alla hepatocyter samma bidrag till olika aspekter av fettsyrans metabolism. Med tanke på fördelningen av viktiga syntetiska enzymer i hepatocyter, såväl som deras koncentration och funktionella aktivitet, kan man dra slutsatsen att cellerna som omger den centrala levervenen är mer ansvariga för syntesen av primära fettsyror. I motsats härtill fångas och transporteras fettsyror som återgår från tarmen till levern under deras enterohepatiska cirkulation, och transporteras huvudsakligen av pericentrala hepatocyter som omger portaltriaderna, där portalen blod går in i leveracinus [8]. Den fysiologiska betydelsen av denna metaboliska zonalitet, om någon, har ännu inte fastställts.
De fysiska egenskaperna hos fettsyror som kraftfulla tvättmedel som gör att de kan bilda miceller bestämmer också en bestämd risk för celler - möjligheten att skada cellmembran, som i stor utsträckning består av lipider. Sålunda kan höga koncentrationer av FA, som är inuti hepatocyt, ha en cytotoxisk effekt. I synnerhet är hepatocyter och kolangiocyter hotade vid tillstånd av nedsatt gallbildning eller stagnation av gallan i duksystemet (intrahepatisk kolestas), vilket resulterar i en ökning av den intracellulära koncentrationen av fettsyror. Självklart krävs kontroll för att upprätthålla den fysiologiska nivån av enterohepatisk cirkulation, såväl som hastigheten för syntes av FA i hepatocyter.
År 1999 inleddes en ny era av LCD-forskning - de identifierades som naturliga ligander av farnesoid LCD-receptor / kärnreceptor (FXR / BAR eller NR1H4). Många senaste studier har visat starka bevis på att aktivering av FXR LCD spelar en viktig roll för att upprätthålla metabolisk homeostas [9-11]. Uppenbarligen spelar det aktiverade GC-membranet G proteinproteinreceptorkomplexet (GPCR) och TGR5 (även känt som Gpbar-1, GG-proteinreceptor GF) en roll vid stimulering av energimetabolism, skyddande lever- och tarmceller från inflammation och steatos och ökning av känsligheten till insulin [12]. En annan nyligen identifierad GPCR, sphingosin-1-fosfatreceptor 2 (S1P2) kan också spela en viktig roll vid reglering av lipidmetabolism [13].
Reglering av syntes av gallsyror genom återkoppling
Effekt av näring och fastande på gallsyrasyntes
Effekter av gallsyror på kärnreceptorer
10 μmol / l), sedan LCA, DCA och CA, medan den hydrofila LC UDCA och MCA praktiskt taget inte aktiverar FXR. LCA och dess 3-keto-LCA-metabolit är de mest effektiva LC-liganderna för både VDR och PXR (EC 50 =
100 nmol / 1). PXR uttrycks starkt i lever och tarmar och spelar en viktigare roll i avgiftning av FA, droger och giftiga föreningar, vilket aktiverar P450-enzymerna som metaboliserar fas I, fas II-konjugeringsenzymer och transportörer av fas III-föreningar [33].
I den terminala ileal regionen reabsorberas konjugerade FA: er av den apikala natriumberoende FA-transportören (ASBT) som ligger på enterocyternas apikala membran. Inuti enterocyterna binds FA till proteinet som binder FA, vilket induceras av FXR [34]. FA sätts in i portalcirkulationen genom dimeren av den organiska lösliga a- och p-transportören (OSTa / P) som ligger i enterocyternas basolaterala membran [35]. OSTα / β är tydligen den främsta transportören av fettsyror från tarmarna. OSTa / p fungerar också som en sekundär transportör för FA i sinusformig membran. FXR inducerar transkriptionen av OSTa / P-genen. FA sätter in genom portalen blod i hepatocyter, där en sinusformig Na + -beroende taurocholat cotransporterpeptid (NTCP) fångar FA i hepatocyter. FXR hämmar transkriptionen av NTCP-genen [36]. FXR spelar således en avgörande roll i den enterohepatiska cirkulationen av FA genom att reglera syntesen av FA, utsöndringen av FA, reabsorptionen och utsöndringen av FA i tarmarna och införandet av FA i hepatocyter. Defekt reglering av dessa FXR-målgener förvärrar FAs enterohepatiska cirkulation och bidrar till kolestatiska leversjukdomar [37]. FXR, PXR och konstitutiv Androstan-receptor (CAR) kan spela en extra roll i avgiftande kolesterol och skydda mot kolestas [38].
slutsats
litteratur
Liknande artiklar i tidningen för bröstcancer
Artiklar om samma ämne
Artikeln ägnas åt användningen av ursodeoxikolsyra i förebyggande och behandling.
Artikeln ägnas åt förhållandet mellan tillståndet för tarmmikrobioten med mänskliga sjukdomar. Rassm.
Gallsyror
Gallsyror är huvudkomponenten i gallan, de utgör ca 60% av organiska föreningar av gallan. Gallsyror spelar en ledande roll i stabiliseringen av gallrets fysikalisk-kolloidala egenskaper. De är inblandade i många fysiologiska processer, vars överträdelse bidrar till bildandet av ett brett spektrum av hepatobiliära och tarmpatologier. Trots att gallsyror har en liknande kemisk struktur, har de inte bara olika fysikaliska egenskaper, men skiljer sig också väsentligt från deras biologiska egenskaper.
Det huvudsakliga syftet med gallsyror är välkänt - deltagande i matsmältningen och absorptionen av fett. Emellertid är deras fysiologiska roll i kroppen mycket bredare, till exempel genetiskt bestämda kränkningar av deras syntes, biotransformation och / eller transport kan resultera i allvarlig dödlig patologi eller orsaka levertransplantation. Det bör noteras att framsteg i studien av etiologin och patogenesen av ett antal sjukdomar i hepatobiliärsystemet, där rollen av nedsatt gallsyrametabolism har visats, har gett en allvarlig drivkraft för framställning av läkemedel som påverkar olika delar av den patologiska processen.
I medicinsk litteratur används termerna "gallsyror" och "salter av gallsyror" som synonymer, men med hänsyn till deras kemiska struktur är namnet "gallsaltssalt" mer exakt.
Genom kemisk natur härrör gallsyror från den nya syrans lopp (fig 3.5) och har en liknande struktur som särskiljer dem i hydroxylgruppernas antal och placering.
Den mänskliga gallan innehåller huvudsakligen cholisk (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxikolisk (3,12-deoxikololisk) och kenodeoxikolisk (3,7-deoxikololsyra) syror (figur 3.6). Alla hydroxylgrupper har a-konfigurationen och indikeras därför av den prickade linjen.
Dessutom innehåller mänsklig gallon små mängder ligoholsyra (3a-oxikolansyra), liksom allocholisk och ureodeoxikolsyra, stereoisomererna av choliska och kenodeoxikoliska syror.
Gallsyror, liksom galllecitiner och kolesterol, är amfifila föreningar. Därför, vid gränssnittet mellan två medier (vatten / luft, vatten / lipid, vatten / kolväte) kommer deras hydrofila del av molekylen att riktas mot det vattenhaltiga mediet och den lipofila delen av molekylen kommer att vändas till lipidmiljön. På grundval av detta är de uppdelade i hydrofoba (lipofila) gallsyror och hydrofila gallsyror. Den första gruppen innehåller cholisk, deoxikolisk och litokolisk, och den andra gruppen innefattar ursodeoxycholisk (UDCA) och kenodeoxikolisk (CDCA).
Hydrofob FA orsakar viktiga matsmältningseffekter (emulgering av fetter, stimulering av pankreatisk lipas, bildning av miceller med fettsyror, etc.), stimulera kolesterol och fosfolipidproduktion i gall, reducera syntesen av a-interferon med hepatocyter och också ha en uttalad tvättmedel. Hydrofila FA ger också en matsmältningseffekt, men reducerar intestinal absorption av kolesterol, dess syntes i hepatocyt och in i gallan, reducerar tvättmedelsverkan av hydrofob FA, stimulerar produktionen av a-interferon med hepatocyter.
Gallsyror syntetiserade från kolesterol i levern är primära. Sekundära FA är bildade från primära gallsyror under inverkan av tarmbakterier. Tertiär gallsyror - resultatet av modifieringen av sekundär GI-intestinalt mikroflora eller hepatocyter (figur 3.7). Det totala innehållet av fettsyran: kenodeoxikolisk - 35%, cholisk - 35%, deoxikolisk - 25%, ureodeoxikolisk - 4%, litokolisk - 1%.
Gallsyror är slutprodukten av kolesterolmetabolism i hepatocyt. Biosyntesen av gallsyror är ett av de viktiga sätten att ta bort kolesterol från kroppen. FAs syntetiseras från icke-esterifierat kolesterol i den glatta endoplasmatiska retikulaten i hepatocyten (fig 3.8) som ett resultat av enzymatiska transformationer med oxidation och förkortning av sidokedjan. Cytokrom P450 av en slät hepatocytendoplasmisk retikulum, en membranenzymkatalysande monooxygenasreaktioner, är involverad i alla oxidationsreaktioner.
Den avgörande reaktionen i biosyntesen av FA är oxidationen av XC till 7a-positionen, som uppträder i hepatocytens släta endoplasmatiska retikulum med deltagande av kolesterol-7a-hydroxikryas och cytokrom P450 (CYP7A1). Under denna reaktion transformeras en platt XC-molekyl till en L-formad en. vilket gör den resistent mot nederbörd med kalcium. Oxideras till gallsyror och utsöndras sålunda upp till 80% av den totala poolen av XC.
Gränser syntesen av gallsyror 7a-hydroxylering av kolesterol-kolesterol-7a-hydroxylas i mikrosomer. Aktiviteten för detta enzym regleras av den mängd återkoppling som absorberas i tunntarmen hos FA.
CYP7A1-genen som kodar syntesen av 7a-reduktas ligger på kromosom 8. Genuttryck regleras av många faktorer, men huvuddelen av dem är FA. Exogen administrering av FA åtföljs av en minskning av syntesen av FA med 50%, avbrottet av EGC är en ökning av deras biosyntes. Vid syntesen av gallsyror i levern, undertrycker FA, särskilt hydrofob, aktivt transkriptionen av CYP7A 1-genen. Mekanismerna i denna process har emellertid varit oklara under lång tid. Upptäckten av farnesyl X-receptorn (farnesoid X-receptorn, FXR), en nukleär hepatocytreceptor, som endast aktiveras av FA. tillåtet att klargöra några av dessa mekanismer.
Enzymatisk 7a-hydroxyl-kolesterol är det första steget mot dess omvandling till FA. De efterföljande stegen i biosyntesen av FA: er består i överföringen av dubbelbindningar på steroidkärnan till olika positioner, varigenom syntesen är förgrenad i riktning mot cholisk eller chenodeoxikolsyra. Enzymatisk syra syntetiseras genom enzymatisk 12a-hydroxylering av kolesterol med hjälp av 12a-gmroxylas som är belägen i endoplasmatisk retikulum. När de enzymatiska reaktionerna på steroidkärnan slutar, är två hydroxigrupper föregångarna för chenodeoxikolsyra och tre hydroxigrupper är föregångarna för den ihåliga syran (fig 3.9).
Det finns också alternativa sätt att LC-syntes använder andra enzymer, men de spelar en mindre viktig roll. So. Sterol-27-hydroxylasaktivitet, som transporterar en hydroxylgrupp till position 27 (CYP27A1) i en kolesterolmolekyl, ökade i proportion till aktiviteten av kolesterol-7a-hydroklasm och förändrades också beroende på typen av återkoppling beroende på mängden gallsyror absorberade av hepatocyten. Denna reaktion är dock mindre uttalad jämfört med förändringen i aktiviteten av kolesterol-7a-hydroxylas. Medan den dagliga rytmen av aktiviteten hos stsrol-27-hydroxylas och kolester-7a-hydroxylas varierar mer proportionellt.
Choliska och chenodeoxikoliska syror syntetiseras i den mänskliga levercellen, de kallas primära. Förhållandet mellan choliska och kenodeoxikoliska syror är 1: 1.
Den dagliga produktionen av primära gallsyror varierar, beroende på olika källor, från 300 till 1000 mg.
Under fysiologiska förhållanden uppstår fria FA nästan inte och utsöndras huvudsakligen i form av konjugat med glycin och taurin. Konjugat av gallsyror med aminosyror är mer polära föreningar än fri FA, vilket gör att de lättare kan segregeras genom hepatocytmembranet. Dessutom har konjugerade FA-enheter en lägre kritisk koncentration av micellbildning. Konjugering av fria gallsyror utförs med användning av lysosomalt hepatocytenzym N-acetyltransferas. Reaktionen fortskrider i två steg med deltagande av ATP och i närvaro av magnesiumjoner. Förhållandet mellan glycin och taurinkonjugat av gallsyror är 3: 1. Den fysiologiska betydelsen av konjugerade gallsyror ligger också i det faktum att de enligt de senaste uppgifterna kan påverka cellförnyelseprocesser. FAs utsöndras delvis i form av andra konjugat - i kombination med gluturonsyra och i form av sulfaterade former (för patologi). Sulfation och glukuronidering av gallsyror leder till en minskning av deras toxiska egenskaper och främjar utsöndring med avföring och urin. Hos patienter med kolestas ökar koncentrationen av sulfaterade och glukos-konjugerade gallsyror ofta.
Avlägsnande av gallsyror i gallkapillärerna sker med hjälp av två transportproteiner (se figur 3.8):
• en bärare som heter multidragresistensproteinet (MRP, MDRP), som bär divalenta, glukuronerade eller sulfaterade gallsyrakonjugat;
• en bärare, betecknad som en gallresyrpump (BFIC) (gallesalt-exportpump, BSEP, kodad av ABCB11-genen), som bär monovalenta FA (t ex tauroklorinsyra).
Syntesen av FA är en stabil fysiologisk process, genetiska defekter i syntesen av gallsyror är ganska sällsynta och utgör ungefär 1-2% av kolestatiska lesioner hos barn.
Nya studier har visat att en viss del av kolestatiska lesioner hos levern hos vuxna kan också vara förknippad med en ärftlig defekt i biosyntesen av FA. Defekter i syntesen av enzymer som modifierar kolesterol i både det klassiska (kolesterol 7a-hydroxylaset, CYP7A1) och alternativa vägar (oxisterol 7a-hydroxylas, CYP7B1), 3p-hydroxi-C27-steroiddehydrogenas / isomeras, 5-4-3- oxmsteroid 5p-reduktas, etc.). Tidig diagnos är viktig för patienter som har dött, eftersom vissa av dem kan behandlas framgångsrikt med en diet kompletterad med gallsyror. I detta fall uppnås en dubbel effekt: Först ersätts de saknade primära LC: erna. För det andra regleras syntesen av gallsyror i enlighet med återkopplingsprincipen, varigenom produktionen av toxiska mellanmetaboliter av hepatocyter reduceras.
Olika hormoner och exogena substanser kan störa syntesen av FA. Insulin påverkar exempelvis syntesen av ett antal enzymer, såsom CYP7A1 och CYP27A1, och sköldkörtelhormon orsakar gentransskription SUR7A1 hos råttor, även om effekten av sköldkörtelhormoner på reglering av CYP7A1 hos människor fortfarande är kontroversiell.
Tidigare studier har fastställt effekten av olika läkemedel på syntesen av gallsyror: fenobarbital som verkar genom kärnreceptorn (CAR) och rifamnitsin genom X-receptorn (PXR), som undertrycker transkriptionen av CYP7A1. Dessutom visade sig att CYP7A1-aktivitet utsätts för dagliga fluktuationer och är associerad med kärnreceptorn för hepatocyt-HNF-4a. Synkront med CYP7A1-aktivitet förändras också FGF-19-nivåer (fibroblasttillväxtfaktor).
Gallsyror påverkar processen med gallbildning. Samtidigt isoleras syraberoende och syraoberoende gallfraktioner. Gallbildning, beroende på gallsyrautsöndring, är associerad med antalet osmotiskt aktiva gallsyror i gallkanalen. Mängden galla som produceras i denna process är linjärt beroende av gallsyrans koncentration och beror på deras osmotiska effekt. Gallbildningen, som inte är beroende av gallsyror, är associerad med osmotiska påverkan av andra ämnen (bikarbonater, transport av natriumjoner). Det finns ett bestämt förhållande mellan dessa två processer av gallbildning.
På det apikala membranet av kolangiocyten i hög koncentration identifierades ett protein som fick det förkortade namnet CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator) i främmande litteratur. CFTR är ett membranprotein med polyfunktionalitet, innefattande en reglerande effekt på klorkanalerna och utsöndringen av bikarbonater genom kolangnocyter. Gallsyror som signalerande molekyler påverkar genom dessa mekanismer bikarbonatsekretion.
Förlust av protein CFTR förmåga att påverka pas funktion kloridkanal leder till det faktum att galla blir viskös utveckla hepatocellulära och canaliculära kolestas, vilket leder till en serie av patologiska reaktioner enar hepatotoxisk gallsyra produktionen av inflammatoriska mediatorer, cytokiner och fria radikaler, stärka lipidperoxidation och skador på cellmembranen, gallret i blodet och vävnaderna, och en minskning av mängden eller till och med frånvaron av gall i tarmen.
Glukagon och sekretin har en effekt på koleraprocesser. Verkningsmekanismen för glukagon beror på dess bindning till specifika hepatocytglukagonreceptorer och sekretin mot kolangiocytreceptorer. Båda hormonema leder till en ökning av G-proteinmedierad adenylatcyklasaktivitet och en ökning av den intracellulära nivån av cAMP och aktiveringen av cAMP-beroende Cl- och HCO3-sekretoriska mekanismer. Som ett resultat uppträder bikarbonatsekretion och koleresis ökar.
Efter gallesyrorna frigörs elektrolyter och vatten. Det finns 2 möjliga sätt att transportera: transcell och nära cell. Man tror att huvudet är den extracellulära vägen genom de så kallade snäva kontakterna.
Antas det att vatten och elektrolyter från det extracellulära utrymmet genom de täta förbindelserna i de testade galla kapillärerna, och selektiviteten för utsöndring orsakas av närvaron av negativ laddning på platsen för intim kontakt, vilket är ett hinder för den omvända av gjutningsmaterialet i gallan kapillär sinus utrymme. Gallgångarna kan också producera en vätska rik på bikarbonater och klorider. Denna process regleras huvudsakligen av sekretin och delvis av andra gastrointestinala hormoner. LCD i kompositionen av gallan genom de intra- och extrahepatiska kanalerna går in i gallblåsan, där huvuddelen av dem, som efter behov kommer in i tarmen.
När galliinsufficiens som åtföljer majoriteten av sjukdomar i hepatobiliärsystemet störs syntesen av GI. Till exempel i levercirros uppfattas en reducerad bildning av kolsyra. Eftersom bakteriell 7a-dehydroxylering av kolsyra till deoxyeno i levercirros också försämras, noteras också en minskning av mängden deoxikolsyra. Även om levercirros fortsätter biosyntesen av chenodeoxikolsyra utan skada reduceras den totala FA-nivån på grund av en minskning av syntesen av kolsyra med ungefär hälften.
En minskning av den totala mängden fettsyror åtföljs av en minskning av koncentrationen i tunntarmen vilket leder till matsmältningsbesvär. Kronisk biliärinsufficiens manifesteras av olika kliniska symptom. Sålunda kan nedsatt resorption av fettlösliga vitaminer åtföljas av nattblindhet (vitamin A-brist), osteoporos eller osteomalaki (vitamin D-brist), blodproppssyndrom (vitamin K-brist), steatorrhea och andra symtom.
När du äter gall kommer in i tarmarna. Det huvudsakliga fysiologiska värdet av FA består i att emulgera fetter genom att minska ytspänningen och därigenom öka området för verkan av lipas. Som ytaktiva substanser adsorberas gallesyror i närvaro av fria fettsyror och monoglycerider på ytan av fettdroppar och bildar en tunnaste film som förhindrar att de minsta fettdropparna slås samman och är större. Gallsyror accelererar lipolys och ökar absorptionen av fettsyror och monoglycerider i tunntarmen, där under lipasens påverkan och med deltagande av salter av LCD-skärmen bildas den minsta emulsionen i form av lipoid-gallära komplex. Dessa komplex är aktivt absorberas av enterocyterna, vilket sker i cytoplasman hos deras upplösning, fettsyrorna och monoglyceriderna förblir i enterocyten och LCD som ett resultat av aktiv transport av celler matas tillbaka in i lumen och återigen delta i katabolismen av fett och absorption. Detta system ger flera och effektiva användningar av LCD-skärmen.
Tarmtarmen är inblandad i att upprätthålla gallosyrahemostas. Etablerad. att fibroblasttillväxtfaktor 15 (FGF-15) - ett protein som utsöndras av enterocyter i levern är i stånd att undertrycka expressionen av den gen som kodar för kolesterol-7α-hydroxylas (CYP7A1, vilket begränsar hastigheten för gallsyrasyntesen genom den klassiska vägen Uttryck av FGF-15 i brännkammaren tarmen stimuleras. gallsyra via FXR-nukleär receptor: Experimentet visade att vid möss med FGF-15-brist ökade aktiviteten av kolesterol-7a-hydroxylas och fekal utsöndring av gallsyror.
Dessutom aktiverar FA: n pankreaslipas, därför främjar de hydrolys och absorption av matsmältningsprodukter, underlättar absorptionen av fettlösliga vitaminer A, D, E, K och ökar också tarmmotiliteten. Med obstruktiv gulsot, när FA inte kommer in i tarmarna eller när de går förlorade genom den yttre fisteln, förloras mer än hälften av det exogena fettet med avföring, dvs absorberas inte.
Med tanke på det faktum att processen med gallbildning är kontinuerlig, ligger det hela natten av dagen i hela gallret av FA (ca 4 g) i gallblåsan. Samtidigt, för normal matsmältning under dagen behöver en person 20-30 g gallsyror. Detta uppnås genom den enterohepatiska cirkulationen (EGTS) gallsyra, essensen av som består i följande: en gallsyra syntetiserad i hepatocyt, gallgången genom systemet falla in i duodenum, där de tar en aktiv del i processen för metabolism och fettabsorption. De flesta av LCD absorberas främst i den distala delen av tunntarmen in i blodomloppet och genom portvenen igen levererat till levern, där den återabsorberas av hepatocyter och utsöndras i gallan igen, slutar den enterohepatiska cirkulationen (fig. 3,10). Beroende på arten och mängden mat som tagits kan antalet enterohepatiska cykler under en dag nå 5-10. När obstruktion av gallvägarna EGC-gallsyror bryts.
Under normala förhållanden genomgår 90-95% av LCD-skärmen omvänd sugning. Reabsorption sker genom både passiv och aktiv absorption i ileum, såväl som passiv sugning i tjocktarmen. Samtidigt reglerar ileokvalen och hastigheten på peristaltiken i tunntarmen hastigheten på chymutvecklingen, vilket i slutändan påverkar reabsorptionen av LCD-enterocyter och deras katabolism med bakteriell mikroflora.
Under de senaste åren har den viktiga roll som EGC av gallsyror och kolesterol i gallärlitogenes bevisats. Samtidigt är intestinalmikroflora av särskild betydelse vid brott mot EHC av gallsyror. Vid ostörd EHS av gallsyror försvinner endast en liten del av dem (ca 5-10%) med avföring, vilket kompletteras med en ny syntes.
Således är den enterohepatiska cirkulationen av FA viktig för att säkerställa normal matsmältning, och endast en relativt liten förlust i avföring kompenseras genom ytterligare syntes (cirka 300-600 mg).
Förhöjda FA-förluster kompenseras av förbättrad syntese i hepatocyten, men den maximala syntesnivån kan inte överstiga 5 g / dag, vilket kan vara otillräckligt om det finns en märkbar försämring av reabsorptionen av FA i tarmen. Med ileumens patologi eller med dess resektion kan absorptionen av FA-en drabbas dramatiskt, vilket bestäms av en signifikant ökning av deras antal i avföringen. En minskning av koncentrationen av fettsyror i tarmkanalen åtföljs av en överträdelse av fettabsorptionen. Liknande kränkningar i den enterohepatiska cirkulationen av FA uppträder när man använder de så kallade kolat (chelat) kemiska föreningarna, såsom till exempel kolestyrami. Ha icke-absorberbara antacida påverkar också den enterohepatiska cirkulationen av FA (figur 3.11).
Cirka 10-20% av fettsyrorna passerar ileokvalen och går in i kolon, där de metaboliseras av enzymerna i den anaeroba intestinala mikrofloran. Dessa processer är viktiga för den fullständiga enterohepatiska cirkulationen av GI, eftersom konjugerade GC absorberas dåligt av tarmslemhinnan.
Konjugaten av cholisk och chenodeoxikolsyra är delvis dekonjugerade (aminosyrorna taurin och glycin klyvs) och dehydroxideras. resulterande i bildandet av sekundära gallsyror. Tarmmikroflora med hjälp av dess enzymer kan bilda 15-20 sekundära gallsyror. Dihydroxylerad deoxikolsyra bildas av trihydroxylerad kolsyra och monohydroxylerad litokolsyra bildas från dihydroxylerad chenodeoxikolsyra.
Dekonjugering tillåter LC att återge den enterohepatiska cirkulationen genom portalsystemet, varifrån de återvänder till levern och återkonjugerar. Antibiotika, som undertrycker tarmmikrofloran, leder till inhibering av enterohepatisk cirkulation, inte bara av FA, men också av andra metaboliter som utsöndras av levern och deltar i den enterohepatiska cirkulationen, ökar deras fecala utsöndring och minskar blodhalten. Till exempel minskar nivån i blodet och halveringstiden för östrogen i preventivmedel medan man tar antibiotika.
Litokolsyra är den giftigaste, absorberas långsammare jämfört med deoxikolsyra. När långsammare passage av tarminnehållet sänks ökar mängden absorberad litokolsyra. Biotransformation av FA som använder mikrobiella enzymer är viktigt för värdorganismen, eftersom det tillåter dem att reabsorberas i tjocktarmen i stället för utsöndring med avföring. Hos en hälsosam person är ca 90% av fekala FAs sekundära gallsyror. Sekundära FA: er ökar utsöndringen av natrium och vatten i tjocktarmen och kan vara involverade i utvecklingen av hologenös diarré.
Effekten av enterohepatisk cirkulation av gallsyror är sålunda ganska hög och når 90-95% och deras lilla förlust med avföring uppnås enkelt genom en hälsosam lever vilket ger en total pool av gallsyror på en konstant nivå.
I inflammatoriska sjukdomar i tunntarmen, speciellt när den patologiska processen är lokaliserad i terminaldelen eller under resektion av detta avsnitt, utvecklas en brist: FA. Konsekvenserna av brist på FA leder till bildandet av kolesterol gallstenar, diarré och steatorrhea, försämrad absorption av fettlösliga vitaminer, bildandet av njurstenar (oxalater).
Förutom de kända verkningsmekanismerna hos FA har deras deltagande i många andra processer i kroppen etablerats. LCD lätta kalciumabsorptionen i tarmen. Dessutom har de en bakteriedödande egenskap som förhindrar överdriven bakteriell tillväxt i tunntarmen. Det senaste decenniet har präglats av upptäckten av nukleära receptorer, såsom farnesoid X-rceeptor (FXR) och mer nyligen en membranreceptor TGR-5 - ett protein med specifika egenskaper som kan interagera med LCD, blev det klart deras roll som en signaleringsmolekyl med viktig parakrin och endokrin funktion. Effekten av LC på utbytet av sköldkörtelhormon, gallsyror, anländer från tarmen in i den systemiska cirkulationen, öka termogenes. TCR-5. bindande LCD, som finns i brun fettvävnad. I preadipocyter kan FA inte bara förändra metabolismen, men bidrar också till deras differentiering i mogna fettceller. Tauroholsvaya och litocholsyra är de mest potenta aktivatorer deiodinase-2 i brun fettvävnad - det enzym som ansvarar för omvandlingen av T1 till mer aktiva T3.
Oavsett effekten av FA på egen syntese i levern och EGC, ingår de i utlösningsmekanismen för det adaptiva svaret mot kolestas och andra leverskador. Slutligen har deras roll i kontrollen av den totala energirelaterade metabolismen, inklusive glukosmetabolism i levern, etablerats.
Genom aktivt (med användning av natrium-gallsyretransportör SLC10A2) och passiv intestinala absorptionen av gallsyror, mest flaggade, och portvenen systemet och levereras till levern där nästan fullständigt (99%) absorberas av hepatocyter. Endast en försumbar mängd av gallsyror (1%) och perifert blod faller. Koncentrationen av fettsyror i portvenen är 800 mcg / L, ts ca 6 gånger högre än i perifert blod. Efter att ha ätit ökar koncentrationen av fettsyror i portalveinsystemet från 2 till 6 gånger. När leversjukdom när minskad förmåga att absorbera hepatocyte LCD, kan den senare ökad koncentration cirkulerar i blodet. I detta avseende är bestämningen av koncentrationen av FA viktig eftersom det kan vara en tidig och specifik markör för leversjukdom.
Mottagandet av LCD portalsystemet inträffar på grund av natrium- och natriynezavisimoy transportsystem beläget på den sinusformade (basolaterala) membran av hepatocyter. Den höga specificiteten för de transportsystem ger aktiv "pumpning" av LCD-sinuskurva i hepatocyt och bestämmer deras låga nivå av i frihets lever- och blodplasma som en helhet, vilket är vanligtvis under 10 mmol / l hos friska människor. Antalet extraherade gallsyror vid deras första pass är 50-90%, beroende på gallsyrans struktur. Samtidigt är den maximala absorptionshastigheten hos FA-levern större än transportens maximala utskiljning.
Konjugerad LCD tränga in hepatocyt involverar natrium-trans-membran samtransport (NTCP - Na-taurocholat Cotransporting Protein, tauroholatny transportprotein - SLCl0A1) och pekonyugirovannye - företrädesvis med hjälp av transportör organiska anjoner (OATP - Organic Anion Transporter Protein, proteiner transportörer organiska anjoner SLC21 A). Dessa transportörer gör det möjligt att flytta FA från blodet till hepatocyt mot en hög grad av koncentration och elektrisk potential.
I hepatocyten binder FA till transportsystem och levereras till apikalmembranet inom 1-2 minuter. Intracellulär rörelse av nyssyntetiserad och absorberad av hepatocyter FA. som noterats ovan, utförs med användning av två transportsystem. I lumen i gallkapillären utsöndras sekret med deltagandet av den ATP-beroende mekanismen, transportören - gallsyrans pump - se fig. 3,8.
Nyare studier visat att lipidtransport, inklusive gallsyretransportör sker via LAN - familj, strukturella egenskaper som tillåter dem att binda till proteiner och lipider i cellmembran (syn:. ATP-bindande kassett transportörer, MDRR, MRP). Dessa transportörer är kombinerade till en så kallad LTF-beroende kassett (ABC - ATP-bindande kassett), och tillhandahåller den aktiva transporten av andra komponenter i galla: kolesterol - ABCG5 / G8; gallsyror - ABCB11; fosfolipider - ABCB4 (se Figur 3,2..).
Gallsyror som amfifila föreningar i ett vattenhaltigt medium kan inte existera i monomolekylär form och bilda micellära eller lamellära strukturer. Inkluderingen av lipidmolekyler i gallsyramikeller och bildandet av blandade miceller är huvudformen för interaktion mellan gallsyror och lipider i gallen. När blandade miceller bildas, inkorporeras de vattenolösliga hydrofoba delarna av molekylerna i micellens inre hydrofoba hålighet. Genom att bilda blandade miceller säkerställer gallsyror tillsammans med lecitin solubiliseringen av kolesterol.
Det bör noteras att gallsyror, som bildar enkla miceller, kan lösa endast en liten del av kolesterol i dem, men med bildandet av komplexa miceller med lecitin ökar denna förmåga signifikant.
Således, i frånvaro av lecitin, krävs ungefär 97 molekyler gallsyror för att lösa upp 3 kolesterolmolekyler. Om lecitin är närvarande i miceller ökar mängden upplöst kolesterol proportionellt, så detta utförs endast upp till en viss gräns. Maximal kolesterollösning uppnås i ett förhållande av 10 kolesterolmolekyler, 60 molekyler gallsyror och 30 molekyler lecitin, vilket är en indikator på mättnadsgränsen för galla med kolesterol.
Tillbaka i mitten av 80-talet av förra århundradet det sig att en betydande del av kolesterol löses och transporteras till gallan som finns i fosfolipidvesiklar (vesiklar), och inte i micellerna. Genom att minska gallflöde beroende utsöndring av gallsyror (t ex fastande), observerade en ökning av kolesteroltransport medi fosfolipidvesiklar systemet på grund av micell transport är ett omvänt förhållande observerades med ökande galla koncentration av gallsyror.
Närvaron av fosfolipidvesiklar kan förklara fenomenet av den relativt långsiktiga stabiliteten av kolesterol, solubiliserad i sin övermättade lösning. Samtidigt innehåller i de koncentrerade, övermättade kolesterolgallsfosfolipidvesiklarna en ökad koncentration av kolesterol; Dessa lösningar är mindre stabila och mer benägna att kärnbildning än utspädda gallösningar innehållande fosfolipidvesiklar med låg kolesterolhalt. Stabiliteten hos fosfolipidvesiklar minskar också med en ökning av gallförhållandet mellan gallsyror / fosfolipider och i närvaro av joniserad kalcium i lösningen. Aggregering av gallos fosfolipidvesiklar kan vara ett centralt fenomen i samband med kolesterolkärnbildning.
En blandning av gallsyror, lecitin och kolesterol vid vissa molekylförhållanden kan bilda lamellära vätskekristallstrukturer. Andelen blandade miceller och gallvesiklar beror på gallsyrans koncentration och sammansättning.
Arbetet hos huvudtransportörernas huvudkomponenter regleras i enlighet med principen om negativ återkoppling, och med en ökning av gallsyrans koncentration i kanalerna saktar eller eliminerar utsöndringen från hepatocyten.
För att utjämna osmotisk jämvikt och uppnå elektroneutralitet, släpps vatten och elektrolyter i gallkanalen efter FA. Samtidigt påverkar FA, som nämnts ovan, den syreberoende fraktionen av gallan. Transporten av lecitin och kolesterol till icke-transport av bilirubin är förknippad med utsöndring av FA i gallkanaliculi.
Leversjukdomar kan leda till nedsatt syntes, konjugering och utsöndring av FA, liksom deras absorption från portalveinsystemet.
På grund av de amfifila egenskaperna hos LCD kan fungera som rengöringsmedel, som i många fall är orsaken till skada under deras ackumulering i levern och andra organ. Hydrofoba egenskaper av gallsyror och relaterad toxicitet ökar i följande ordning: cholsyra, ursodeoxicholsyra → → → chenodeoxicholsyra, deoxicholsyra, litocholsyra →. Denna toxicitet anslutning och hydrofobicitet av de gallsyror grund av det faktum att den hydrofoba syran lipofilny som gör att de kan tränga in i lipidskikten, inklusive cellmembran och mitokondriemembranen, orsaka avbrott i deras funktion och död. Närvaron av transportsystem gör det möjligt för LCD-skärmen att snabbt lämna hepatocyten och undvika skadorna.
När kolestas uppstår skador på levern och gallvägarna direkt hydrofobt GI. I vissa fall uppstår detta emellertid också när transporten av en annan komponent av gall, fosfatidylkolin, störs. Sålunda, i kolestas, känd som PF1C typ 3 (Progressiv familjär intrahepatisk cholcstasis, progressiv familjär intrahepatisk kolestas - PSVPH) på grund av en defekt i MDR3 (gen symbol AVSV4) bryter translokation av fosfolipider, huvudsakligen fosfatidylkolin, från intern till extern membranark kapalikulyarnoy. Brist i galla fosfatidylkolin som har buffertegenskaper och som är "följeslagare" gallsyra leder till förstörelse av LCD apikala membranet i hepatocyter och gallgången epitel och. som en konsekvens, en ökning av blod GGT-aktivitet. Vanligtvis när PSVPH under flera år (genomsnitt av 5 år) är bildad cirros.
Ökad intracellulär koncentration av FA, liknande kolestas. kan vara associerad med oxidativ stress och apoptos och har observerats i både vuxen och fetalt lever. Det bör noteras att FA kan orsaka anoptos på två sätt, både genom direkt aktivering av Fas-receptorer och genom oxidativ skada, vilket framkallar mitokondriell dysfunktion och slutligen celldöd.
Slutligen finns det ett samband mellan LCD och celltillväxt. Vissa arter LCD modulera DNA-syntes under leverregenerering efter partiella gspatektomii hos gnagare och läkning beror på gallsyra signalering genom den nukleära receptorn FXR. Det finns rapporter om teratogena och cancerframkallande effekt av hydrofoba gallsyror, cancer i tjocktarmen, matstrupen och även utanför mag-tarmkanalen hos möss med FXR brist, levertumörer utvecklas spontant.
De begränsade data om rollen av fettsyror i karcinogenes av gallvägarna motsägelsefull, och forskningsresultat beror på många faktorer: metoder för att producera galla (nazobiliarnoe dränerings, perkutan transhepatic dränerings av gallgångarna, gallblåsan punktering under operation, etc). metoder för att bestämma FA i gallan, val av patienter. kontrollgrupper etc. Enligt J.Y.. Park et al, den totala koncentrationen av gallsyror i cancer i gallblåsan och gallgångarna var lägre jämfört med kontroll och skilde sig inte från den hos patienter med holetsisto- och choledocholithiasis, innehållet i den sekundära LCD - deoxicholsyra och litocholsyra, "misstänkta" i karcinogenes, som var lägre jämfört med kontrollen. Det har föreslagits att den låga koncentrationen av sekundär FA i gallan är förknippad med obstruktion av gallvägen med en tumör eller sten och oförmågan hos primär FA att nå tarmarna för att omvandlas till sekundär FA. Nivån av sekundära FA ökade emellertid inte ens efter avlägsnandet av det mekaniska hinderet. I detta avseende har information uppstått som indikerar att en kombination av obstruktion och inflammation i gallvägen påverkar utsöndringen av LCD-skärmen. I ett experiment på djur har visat att ligering av den gemensamma gallgången reducerar uttrycket av gallsyretransportör och NVZHK och proinflammatoriska cytokiner förvärra denna process. Det kan emellertid inte uteslutas att längre kontakt med kolangiocyter med giftig FA på grund av obstruktion av gallvägen kan öka påverkan av andra cancerframkallande ämnen.
Många studier bekräftar att vid återupplopp i duodenogastrisk och gastroesofageal reflux innehållande hydrofob FA har den en skadlig effekt på magehinnan i magen och matstrupen. UDCA, som har hydrofila egenskaper, har en cytoprotektiv effekt. Enligt de senaste uppgifterna ger glykourea-deoxikolsyra en cytoprotektiv effekt i Barretts matstrupe genom att reducera oxidativ stress och hämma den cytopogena effekten av hydrofoba gallsyror.
Sammanfattande resultaten av de senaste studierna, inklusive på molekylär nivå, kan vi dra slutsatsen att vår förståelse för gallsyrornas funktionella roll i människokroppen har ökat avsevärt. Sammanfattningsvis kan de representeras enligt följande.
Avlägsnandet av kolesterol från kroppen.
• främja transporten av fosfolipider;
• induktion av gall lipid utsöndring;
• främja mitos vid leverregenerering
• genom den typ av negativ återkoppling påverkar de sin egen syntes genom att aktivera FXR-receptorer (gallsyror är naturliga ligander för FXR) som hämmar transkriptionen av genen som är ansvarig för syntesen av kolesterol-7a-hydroxylas (CYP7A1) och därigenom har en undertryckande effekt på gallsyrornas biosyntes i hepatocyt.
• Reglering av leverflödet genom aktivering av TGR-5-membranreceptorn.
Gallgångens lumen:
• solubilisering och transport av kolesterol och organiska anjoner;
• solubilisering och transport av tungmetalkatjoner.
Stimulering av bikarbonatsekretion genom CFTR och AE2;
• främja proliferation i gallobstruktion
Gallblåsans kavitet:
• solubilisering av lipider och tungmetallkatjoner.
Gallblöders epitel
• modulering av cAMP-sekretion genom G-receptorn, vilket resulterar i ökad adenylatcyklasaktivitet och en ökning av intracellulär nivå av cAMP, vilket åtföljs av en ökning av bikarbonatsekretion;
• främjar mucinsekretion
• micellär lipidsolubilisering;
• Denaturering av protein som leder till accelererad proteolys.
Ileum enterocyt:
• reglering av genuttryck genom aktivering av nukleära receptorer;
• deltagande i hemostas av gallsyror genom frisättning av FGF-15 genom en enterocyt - ett protein som reglerar gallsyrans biosyntes i levern.
Ileum epitel:
• Sekretion av antimikrobiella faktorer (genom aktivering av FXR).
Kolonepitel:
• främjar vätskeabsorption vid låga koncentrationer av gall;
• inducerar utsöndring av vätska i tarmlumen med en hög gallkoncentration
Muskelmembran i tjocktarmen:
• främjar avföring, ökande propulsiv motilitet
Brun fettvävnad
• Påverka termogenes pa genom TGR-5.
Således har de senaste studierna väsentligt utökat vår kunskap om gallsyrornas fysiologiska roll i kroppen, och nu är de inte längre begränsade till att förstå endast deras deltagande i processerna för matsmältning.
Den ackumulerade data som indikerar effekten av LCD-skärmen på olika delar av patologiska processer i människokroppen, får bilda indikationer för att använda LCD i kliniken. Den litolytiska effekten av LC har gjort det möjligt att använda dem för att lösa kolesterol gallstenar (fig 3.12).
Chenodeoxikolsyra var den första som användes för att lösa gallstenar. Under påverkan av CDCA inträffar uttalad minskning i aktivitet av HMG-CoA rsduktazy involverade i kolesterolsyntes, fyllning LCD underskott och förändringen i förhållandet gallsyror och kolesterol på grund av dominansen av den totala poolen av gallsyra CDCA. Dessa mekanismer bestämmer effekten av HDCA vid upplösning av gallstenar, som huvudsakligen består av kolesterol. Emellertid har efterföljande observationer visat att det orsakar ett antal signifikanta bieffekter, vilket väsentligt begränsar dess användning för terapeutiska ändamål. Bland dem är de vanligaste en ökning av aktiviteten hos amniotransferaser och diarré. De negativa faktorerna för HDCA inkluderar en minskning av aktiviteten av kolesterol-7a-hydroxylas.
I detta avseende, för närvarande med hepatobiliär patologi används främst UDCA (ursosan), kliniska effekter som under mer än 100 års historia har väl studerat och ständigt fyllas.
De viktigaste effekterna av UDCA (Ursosan):
1. Hepatobeskyddande. Det skyddar leverceller från hepatotoxiska faktorer genom att stabilisera strukturen hos hepatocytmembranet.
2. Cytoprotective. Skyddar kolangiocyter och epitelceller i matstrupe slemhinnan, mage från aggressiva faktorer, inklusive från emulgerande verkan av hydrofoba gallsyror på grund av införlivandet av membran i fosfolipid-dubbelskiktet; reglerar permeabiliteten hos mitokondrialt membran, fluiditeten hos hepatocytmembran.
3. Antifibrotisk. Förhindrar utveckling av leverfibros - minskar frisättningen av cytokrom C, alkaliskt fosfatas och laktatdehydrogenas, hämmar aktiviteten hos stellatceller och perisinusoidal kollagenbildning.
4. Immunmodulerande. Minskar autoimmuna reaktioner mot leverceller och gallvägar och undertrycker autoimmun inflammation. Reducerar expressionen av histokompatibilitetsantigener: HLA-1 i hepatocyter och HLA-2 cholangiocytes, reducerar sensibiliserad mot levervävnad cytotoxisk T-lymfocyt minskar "attackera" immunoglobuliner leverceller, minskar produktions provostsalitelnyh cytokiner (IL-1, LL-6, IFN -y) och andra.
5. Anti-kolestatisk. Tillhandahåller transkriptionella reglerings ka-nalikulyarnyh transportproteiner förbättrar vesikulär transport, eliminerar manipulering tubuli, således, minskar klåda, förbättrar biokemiska indikatorer och leverhistologi.
6. Lipidsänkande. Det reglerar kolesterol metabolism genom att minska absorptionen av kolesterol i tarmen, liksom genom att minska syntesen i lever och utsöndring i gallan.
7. Antioxidant. Förhindrar oxidativ skada på leverceller och gallvägar - blockerar frisättning av fria radikaler, hämmar lipidperoxideringsprocesser etc.
8. Anti-proapyptisk. Undertrycker överdriven apoptos av leverceller och gallvägar och stimulerar apoptos i slemhinnan i tjocktarmen och förhindrar utveckling av kolorektal cancer.
9. Litolytisk. Det reducerar gallogenes litogenicitet på grund av bildandet av flytande kristaller med kolesterolmolekyler, förhindrar bildandet och främjar upplösningen av kolesterolstenar.