Bestämningen av pigmentmetabolismstörningar är av diagnostiskt intresse från två synvinklar: bedömningen av hepatocellernas funktionella tillstånd och differentieringen av olika typer av gulsot (hepatisk, suprahepatisk och subhepatisk).
Studierna av Talafant (1956) och Schmidt (1956) och Billing, Lathe (1958) och Bollman (1959), som använde den kromatografiska metoden för studie av bilirubin, gjorde det möjligt att ta reda på de enskilda stadierna av pigmentmetabolism. Tre olika former av bilirubin bestäms genom papperskromatografi: fri bilirubin (ej associerad med glukuronsyra), bilirubinmonoglukuronid och bilirubindiglukuronid *. Begreppen "direkt" och "indirekt" bilirubin bör lämnas som om de inte speglar kärnan i processen att byta bilirubin. Enligt moderna begrepp är fri bilirubin, bildad i RES, kopplad till albumin och cirkulerar i form av albumin-bilirubinkomplex i blodet och går in i levern. I Kupffer-celler bryter komplexet ned, olösligt fria bilirubin träder in i levercellerna - hepatocyterna. I hepatocyter med deltagande av transferasystem är bilirubin kopplad till glukuronsyra. De resulterande vattenlösliga di- och monoglukuroniderna överförs från levercellerna till gallkapillärerna. Ökad bilirubinemi - gulsot - kan bero på: 1) en ökning av bildandet av fria bilirubin i retikuloendotelet (hemolytisk eller suprahepatisk gulsot); 2) obturation av gallvägarna (subhepatisk, obstruktiv gulsot); 3) Skador på levercellerna med nedsatt bildning av bilirubinglukuronider och deras frisättning i lumen i gallkapillärerna (levergula). 4) medfödd insufficiens av transferasystemet hos leverceller med nedsatt bilirubing glukuronidbildning (medfödd icke-hemolytisk gulsot).
Hos friska individer bestäms endast fraktionen av fri bilirubin i kromatogrammen. Med nederlag av levern parenchyma, tillsammans med en ökning av mängden gratis bilirubin, finns det bråk av bilirubin glukuronider. Detta indikerar närvaron av glukuronidsyntes i levern och retrograd inträde av de resulterande föreningarna i blodet. Studier 3. D. Schwartzman (1961) visade en relation mellan graden av lesion av leverparenchymen och förändringen i innehållet i individuella bilirubinfraktioner i blodet.
Hemolytisk gulsot karaktäriseras av en ökning av den totala mängden bilirubin huvudsakligen på grund av frihet. Ibland med hemolytisk gulsot uppträder en liten mängd bilirubinmonoglukuronid, vilket indikerar en kränkning av levercellens funktion. Det finns liknande förändringar i medfödd icke-hemolytisk och några andra typer av gulsot som är förknippade med nedsatt glukuronidbildning på grund av otillräcklighet av transferasystem.
I mekanisk gulsot avslöjar en kromatografisk studie en ökning av antalet av alla tre bilirubinfraktionerna, men i motsats till Botkins sjukdom finns det ingen karaktäristisk cyklisk karaktär av sjukdomen vid utseendet och försvinnandet av di- och monoglukuronidfraktionen. Utseendet av dessa fraktioner i obstruktiv gulsot beror på en överträdelse av gallflödet med fortsatt syntes av glukuronider.
Som test för att bedöma leverfunktionen inom området för pigmentmetabolism, tillsammans med bestämning i blodet av mängden total bilirubin och dess fraktioner, bestäms bilirubin i gallan, urobilin i urin och stercobilin i avföring.
I gallan finns bilirubin i form av glukuronider. Mängden i duodenalinnehållet fluktueras dramatiskt i enskilda gallargaller, och koncentrationen minskar med ökande mängd galla. Förhållandet mellan mängden mono- och diglukuronid i gallren av friska individer är 1: 3. En kromatografisk studie av duodenalinnehållet hos patienter med Botkins sjukdom avslöjar en enhetlig minskning av båda bilirubinfraktionerna samtidigt som deras normala förhållande upprätthålls. När återhämtningen ökar ökar frisättningen av både mono- och diglukuronid (3. G. Bezkorovainaya, 1964).
Nästa steg i förändringen av bilirubin är bildandet av urobilin kroppar, som bestäms i urinen i form av I-urobilinogen (mezobilubinogen), D-urobilinogen och L-urobilinogen (den slutliga produkten med bilirubinförändring). Färskt urin urobilinigener oxiderar snabbt till motsvarande urobiliner.
På frågan om plats och mekanism för bildandet av urobilin kroppar från bilirubin finns för närvarande två teorier: klassisk tarm och dualistisk. Enligt den klassiska teorin förekommer omvandlingen av bilirubinglyukuronida i mezobilubrubinogen och urobilinogen i kolon under inverkan av bakterier. En liten mängd absorberas, genom portåtsystemet går in i levern och utsöndras på nytt i gallan och förstöras delvis. Urobilinogen som inte absorberas under påverkan av mikrober undergår ytterligare förändring och blir till stercobilinogen. En liten del av stercobilinogen absorberas i övre tjocktarmen och går genom portvenen i levern (och förstörs där), medan den från distal kolon, stercobilinogen, som absorberas, går in i hemorrhoida åren i cirkulationen och utsöndras i urinen. Den största delen av starkobilinogen utsöndras i avföring och omvandlas till starkobilin.
Enligt den dualistiska teorin om Baumgartel inträffar omvandlingen av bilirubin till urobilinogen i tarmarna och i gallvägen: transformationsprocessen börjar i de nedre delarna av gallvägarna och gallblåsan som påverkas av cellulära enzymer. Således absorberas både bilirubin och urobilinogen i tunntarmen, sistnämnda absorberas, och genom portalåtsystemet går det in i levern och sönderdelas där. Bilirubin som påverkas av mikrofloran i tjocktarmen förvandlas till mezobilubirubin och sedan till stercobilinogen. Större delen av stercobilinogen utsöndras i avföring, en liten del absorberas och genom hemorrhoida åren går in i den systemiska cirkulationen och utsöndras i urinen.
Bestämningen av urobilin kroppar och stercobiogenogen i urin och avföring är av stort diagnostiskt värde, inte bara för att detektera lesioner av leverparenchymen utan också för bestämning av gulsotets natur.
Kliniken använder ofta tekniker som bestämmer total mängd stercobilin, stercobilinogen, alla former av urobilinogen och urobilin. Uttrycket "urobilin" avser substanser i urinen, termen "stercobilin" - som finns i avföring **.
Om leverparenchymen påverkas är en av de tidiga symtomen på sjukdomen en ökning av mängden urobilin i urinen.
I obstruktiv gulsot förklaras närvaron av en viss mängd urobilin i urinen vid fullständig blockering av den gemensamma gallkanalen genom dess bildning i gallblåsan och intrahepatiska passager. Möjligheten för detta är erkänd i denna situation av anhängare av den klassiska teorin, som förklarar detta faktum genom att mikroflora uppträder i gallret i gallstasis. Vid långvarig blockering av gallvägarna kan urobilinuri öka på grund av skador på levercellerna.
För differentialdiagnosen av gulsot, är en tillgänglig och värdefull diagnostisk metod att bestämma förhållandet mellan mängden urobilin i urin och stercobilin i avföring.
Normalt varierar den dagliga utsöndringen av stercobilin med avföring från 100 till 300 mg, vilket överstiger mängden urobilin i urinen med 10 till 30 gånger.
När levergulsot beror på en minskning av bilirubin med gall, minskar mängden stercobilin i avföring. samtidigt ökar urobilinuri ökningen på grund av ett brott mot transformationen av urobilin kroppar och stercobilinogen i hepatocyter. Förhållandet urobilin / stercobilin, lika med normen 1: 10-1: 30, ändras till 1: 5-1: 1; i svåra leverskador förvrängs urobilinkoefficienten och når 3: 1, dvs den dagliga urobilinutskiljningen i urinen överskrider mängden stercobilin i avföring.
Med hemolytisk gulsot på grund av gallpleokromi ökar mängden stercobilin i vissa fall till 10 000 mg. Förhållandet mellan mängden urobilin och stercobilin kan uppgå till 1: 300-1: 1000.
Bestämning av urobilinkoefficienten är en värdefull metod vid diagnos av hemolytisk gulsot, men karakteristiska förändringar i koefficienten bestäms endast under början av hemolytisk kris.
Leverans roll i pigmentmetabolism
Beakta endast hemokromogena pigment som bildas i kroppen under nedbrytningen av hemoglobin (i mindre utsträckning under myoglobins, cytokroms, etc.) nedbrytning. Dispergering av hemoglobin förekommer i cellerna av makrofager, i synnerhet i stellat-retikuloendotelcellerna, såväl som i histiocyterna av bindväven hos något organ.
Som noterat (se kapitel 13) är det första steget i upplösningen av hemoglobin brytningen av en enda metinbro med bildningen av verdoglobin. Vidare delas järnatomen och globinproteinet från verdoglobinmolekylen. Som ett resultat bildas biliverdin, som är en kedja av fyra pyrrolringar kopplade med metanbroar. Därefter omvandlas biliverdin till bilirubin - ett pigment som utsöndras från gallan och kallar därför ett gallpigment. Det resulterande bilirubinet kallas indirekt (okonjugerat) bilirubin. Det är olösligt i vatten, ger en indirekt reaktion med en diazoreaktiv, d.v.s. reaktionen fortskrider endast efter förbehandling med alkohol.
I levern binds bilirubin (konjugat) med glukuronsyra. Denna reaktion katalyseras av enzymet UDP-glukuronyltransferas, medan glukuronsyra reagerar i den aktiva formen, d.v.s. i form av UDFGK. Den resulterande bilirubinglukuroniden kallas direkt bilirubin (konjugerat bilirubin). Det är lösligt i vatten och ger en direkt reaktion med en diazoreaktiv. Det mesta av bilirubinet binds till två molekyler glukuronsyra, vilket bildar diglucuronid-bilirubinet:
Fig. 16,4. Normal utbyte av urobilinogena kroppar (schema).
Framkallad i levern direkt bilirubin, tillsammans med en mycket liten del av indirekt bilirubin utsöndras i gallan i tunntarmen. Här klyvs glukuronsyra från direkt bilirubin och dess återhämtning sker med successiv bildning av mezobilubin och mezobilinogen (urobilinogen). Det antas att ca 10% bilirubin reduceras till mesobliogenogen på väg till tunntarmen, d.v.s. i det extrahepatiska gallvägarna och gallblåsan. Från tunntarmen resorberas en del av det bildade mezobilinogenet (urobilinogen) genom tarmväggen, går in i portalvenen och överförs genom blodflöde till levern, där den splittras fullständigt till di- och tripyrroler. Således går inte mesosynogen in i den allmänna cirkulationen av blod och urin.
Huvudmängden mesobilinogen från tunntarmen kommer in i tjocktarmen och återställs här till stercobilinogen med deltagande av anaerob mikroflora. Formade stercobilinogen i de nedre delarna av tjocktarmen (huvudsakligen i rektum) oxideras till starko-bilina och utsöndras i avföring. Endast en liten del av stercobilinogen absorberas i systemet med den sämre vena cava (den går först in i hemorrhoida venen) och utsöndras därefter i urinen. Följaktligen innehåller i normal human urin spår av stercobilinogen (per dag utsöndras det i urin till 4 mg). Tyvärr, till och med nyligen i klinisk praxis, fortsätter stercobilinogen, som finns i normal urin, att kallas urobilinogen. I fig. 16.4 visar schematiskt sätten att bilda urobilinogena kroppar i människokroppen.
Uttrycket "urin urobilinogen" har slagit rot i klinisk praxis. Denna term bör förstås som de derivat av bilirubin (bilirubinoider) som finns i urinen. En positiv reaktion på urobilinogen kan bero på ett ökat innehåll av denna eller den bilirubinoiden i urinen och är som regel en reflektion av patologin.
Klinisk bestämning av bilirubin i blodet (generellt, indirekt och direkt) samt urin urobilinogen är viktigt vid differentialdiagnosen av gulsot av olika etiologier (figur 16.5). På hemolytisk gulsot ("suprahepatisk") på grund av ökad hemolys av röda blodkroppar och förstöring av hemoglobin inträffar intensiv bildning av indirekt bilirubin i retikuloendotelialsystemet (se figur 16.5, b). Levern kan inte utnyttja en så stor mängd indirekt bilirubin, vilket leder till ackumulering i blodet och vävnaderna. I detta fall syntetiseras en ökad mängd direkt bilirubin i levern, som med gall in i tarmen. I tunntarmen bildas mezobilinogen i ökade mängder och därefter stercobilinogen. Den absorberade delen av mezobilinogenet utnyttjas av levern, och sterocobilinogen resorberande i tjocktarmen utsöndras i urinen. I typiska fall karakteriseras hemolytisk gulsot av följande kliniska och laboratorieindikatorer: ökade nivåer av totalt och indirekt bilirubin i blodet, i urinen - frånvaron av bilirubin (indirekt bilirubin filtreras inte av njurarna) och en positiv reaktion på urobilinogen (på grund av ökad ingrepp i blodet och urin av stercobilinogen och i allvarliga fall - och på grund av mezobilinogen, som inte används i levern); citrongul hudton (en kombination av gulsot och anemi); en ökning i mjältenas storlek ljust färgade avföring.
Fig. 16,5. Patogenes av bilirubinemi vid olika patologiska tillstånd (schema). a är normen; b - hemolys; trängsel i gallkapillärerna; d - skador på leverparenkymcellerna 1 - blodkapillär 2 - leverceller; 3 - gallkapillär.
Vid mekanisk (obstruktiv eller "subhepatisk") gulsot (se Fig. 16.5, c) störs gallflödet (blockering av den gemensamma gallkanalen med en sten, cancer i bukspottkörteln). Detta leder till destruktiva förändringar i levern och införandet av gallelement (bilirubin, kolesterol, gallsyror) i blodet. Med fullständig obstruktion av den gemensamma gallkanalen kommer gallan inte in i tarmarna. Därför uppstår inte bildandet av bilirubinoider i tarmarna, avföringen är missfärgad och reaktionen på urin urobilinogen är negativ. Således, med obstruktiv gulsot i blodet, ökar mängden total bilirubin (på grund av direkt), ökningen av kolesterol och gallsyror och den höga nivån av bilirubin (direkt) i urinen. Kliniska egenskaper hos obstruktiv gulsot är ljus isterisk färgning av huden, färglös avföring, klåda i huden (irritation av nervändarna med gallsyror avsatta i huden). Det bör noteras att med långvarig obstruktiv gulsot kan störa levern signifikant, inklusive en av huvudavgiften. I detta fall kan ett partiellt "misslyckande" av levern från indirekt bilirubin inträffa, vilket kan leda till ackumulering i blodet. Med andra ord är en ökning av nivån av indirekt bilirubin i obstruktiv gulsot ett dåligt prognostiskt tecken.
När parenkymala ("hepatiska") gulsot (se Fig. 16.5, d), som oftast förekommer i sin virala lesion, utvecklar inflammatoriska och destruktiva processer i levern, vilket leder till en överträdelse av dess funktioner. Vid de första stadierna av hepatit upprätthålls processen för infångande och glukuronirovaniya indirekt bilirubin, men det direkta bilirubinet som bildas under betingelserna för destruktion av den hepatiska parenchymen faller delvis in i den systemiska cirkulationen, vilket leder till gulsot. Utsöndring av gallan bryts också, bilirubin i tarmen blir mindre än normalt. Mezobilogen bildas mindre än vanligt, och en mindre mängd absorberas i tarmarna. Men även denna lilla mängd mesobliogenogen in i levern absorberas inte av den. Mesobilinogen, "undviker", går in i blodomloppet och utsöndras sedan i urinen, vilket bestämmer en positiv reaktion på urobilinogen. Mängden bildad stercobilinogen reduceras också, därför är avföringen hypokolisk. Så, med parenkymgula är det en ökning av blodkoncentrationen av totalt bilirubin, främst beroende på direkt. I avföring reducerades sterokobinogenhalten. Reaktionen på urobilinogenurin är positiv på grund av intag av mezobilinogen. Det bör noteras att med progressiv hepatit, när levern förlorar sin avgiftningsfunktion, ackumuleras en signifikant mängd indirekt bilirubin i blodet. Vidare kan med uttalad leverbetennelse, "svullnad", kompression av gallkapillarerna och kanalen inträffa, intrahepatisk kolestas uppkommer, vilket ger parenchymala gulsot mekaniska egenskaper med lämplig klinisk laboratoriebild (akonisk avföring, brist på reaktion på urobilinogen).
I fliken. 16.2 visar de mest karakteristiska förändringarna i kliniska och laboratorieindikatorer för olika typer av gulsot.
Man bör komma ihåg att i gärning observeras gulsot av någon typ i en "ren" form sällan. Mer vanlig kombination av en typ eller en annan. Sålunda, i svår hemolys, lider olika organ oundvikligen, inklusive levern, som kan introducera element av parenkymalt gulsot under hemolys. I sin tur innefattar parenkymal gulsot som regel mekaniska element. Med obstruktiv gulsot som härrör från att klämma på den stora duodenala papillan (vaternippel) i bukspottskörtelcancer, är hemolys oundviklig som en följd av cancerförgiftning.
67. Studien av pigmentmetabolism i levern, diagnostiskt värde.
En reflektion av pigmentmetabolism i levern är innehållet i blodet (liksom i avföring och urin) av bilirubin och dess återvinningsprodukter. Identifiering av störningar i pigmentmetabolismen ger en uppfattning om funktionaliteten hos geatocyter, och hjälper också till att skilja olika typer av gulsot.
Bilirubinbildning uppträder i retikulärendotelcellerna i benmärgen, lymfkörtlarna, men främst mjälten, såväl som i leverens stellatretikuloendotelceller (fig 117). Bilirubin bildas från hemoglobin, vilket frigörs under den fysiologiska nedbrytningen av röda blodkroppar; Samtidigt bryter hemoglobin ner i proteinkroppen av globin och heme som innehåller järn. I cellerna i det retikuloendoteliala systemet bildas fritt bilirubin från det frigjorda hemmet, som cirkulerar i blodet i ett instabilt samband med albuminprotein. Innehållet av fria bilirubin i blodet är 8,55-20,52 μmol / l (0,5-1,2 mg%). Huvuddelen av det kommer in i levern, där det frigörs från föreningen med albumin och binder samman med glukonsyra, bildar en vattenlöslig förening, bilirubingenu-kuronid (mono- och diglukuronid eller bunden bilirubin), som utsöndras i gallvägen.
Följaktligen är levern involverad i utbytet av bilirubin, som utför följande funktioner: 1) bildandet av bilirubin i stellat-retikuloendotelcellerna; 2) fångstfritt bilirubin från blodet; 3) bildning av en förening av bilirubin med glukuronsyra; 4) bilirubing glukuronidsekretion i gall (bunden bilirubin).
I blodet hos friska människor är bara fria pigment. Vid sjukdomar som åtföljs av en kränkning eller förvrängning av gallret i bilirubin, går det in i blodomloppet och sedan cirkulerar båda pigmenterna i sig (de kan bestämmas separat).
Ett kvalitativt urval av Van den Berg ger vägledande information: om det visar sig vara indirekt kan vi anta att det endast finns ledigt bilirubin i blodet; om det visar sig vara direkt, då är det inte känt i vilket förhållande båda pigmenten är - en positiv direktreaktionsmask gör närvaron av någon mängd fri bilirubin. För närvarande använder de huvudsakligen separat kvantitativ bestämning av bilirubinfraktioner. I de flesta studier som utförs för detta ändamål används samma diazoreaktiva som för det kvalitativa testet (diazoreaktiv I: 5 g sulfanilsyra och 15 ml stark saltsyra löses i destillerat vatten och volymen justeras till 1 liter med destillerat vatten, 0,5% diazoreaktant natriumnitritlösning; diazinblandning: 10 ml diazoreaktiv I + 0,25 ml diazoreaktiv II).
Kvalitativt test: till 0,5 ml serum hällde 0,25 ml diazo-blandning. I fallet med serumrödning inom mindre än 1 min anses reaktionen vara direkt snabb och indikerar närvaron av bunden bilirubin i serum. Om rodnad uppträder långsamt (inom 1 - 10 min), vilket händer när en relativt liten mängd bunden bilirubin är fäst till fri, anses reaktionen vara direkt försenad. Om det inte finns någon rodnad i mer än 10 minuter anses den direkta reaktionen vara negativ. Om du vill se till att den gula färgen på ett sådant serum beror på bilirubin, läggs dubbelt så mycket alkohol som det, filtreras och diazoblandningen läggs till filtratet, vilket gör att vätskan blir rosa (indirekt reaktion). Det finns många metoder för kvantitativ bestämning av bilirubinfraktioner. Vissa av dem är baserade på det faktum att fri bilirubin påverkas av sådana ämnen som koffein, som används i den vanligaste metoden för Endrashik, metylalkohol, etc., som fungerar som en katalysator, accelerator, förvärvar förmågan att reagera med diazoreaktanten. I den första delen av det serum som behandlas med acceleratorn är det möjligt att bestämma totalinnehållet i båda fraktionerna. I en annan del, utan tillsats av en accelerator, bestäms endast det bundna pigmentet. Subtraherar hans bundna fraktion från den totala mängden bilirubin, de kommer att känna igen den fria fraktionen. Andra metoder för separat bestämning av bilirubinfraktioner (kemisk, kromatografisk) är mer komplexa.
Fri bilirubin, olöslig i vatten, utsöndras inte av njurarna. efter bindning med glukuronsyra blir den vattenlöslig när den ackumuleras i blodet - med subhepatisk och levergulsot, det detekteras i urinen. I gallvägen frigörs endast bunden bilirubin (bilirubinglukuronid). I stora gallgångarna och gallblåsan (särskilt inflammatoriska processer i dem) och sedan till en liten del av tarmen bilirubin reduceras till urobilinogen, som resorberas i den övre tunntarmen och portvenen blod kommer in i levern. En frisk lever är helt fångar honom och oxiderar, men en sjuk kropp är oförmögen att utföra denna funktion, urobilinogen passerar in i blodet och utsöndras i urinen som urobilin. Urobilinuri är ett mycket subtilt och tidigt tecken på funktionellt leversvikt. Resten, en stor del av bilirubin i tarmen återställs till stercobininogen. Huvuddelen av det utsöndras i avföring, vänder sig i rektum och ut ur det (i ljus och luft) i stercobilin, vilket ger avföring sin normala färg. En liten del av starkobilinogen, absorberad i de nedre delarna av tjocktarmen, genom hemorrhoida vener, omger levern, går in i den allmänna cirkulationen och utsöndras av njurarna. Normal urin innehåller alltid spår av stercobilinogen, som under verkan av ljus och luft blir starkobilin.
Halten urobilinkroppar i urinen ökar inte bara när leverfunktionen är otillräcklig, men också när hemolysen ökar. I dessa fall, på grund av frisättningen av en signifikant mängd hemoglobin bildas mer bilirubin och utsöndras i tarmen. Ökad produktion av stercobilin leder till ökad utsöndring i urinen. I fallet med gulsot när gallan är inte i tarmen, i avföringen inte stercobilin i urinen där urobilinovyh kroppar. När hepatocellulär gulsot minskar utsöndringen av bilirubin i gallan och mängden stercobilin i avföringen minskar och antalet urobiliniska kroppar i urinen ökar. Deras förhållande, som uppgår till 10: 1-20: 1, minskar signifikant och når 1: 1 för svåra leverskador. I hemolytiska gulsot överstiger stercobilintillväxten i avföring betydligt ökningen av urinutsöndring av urobiliniska kroppar. Deras förhållande ökas till 300: 1-500: 1. Förhållandet reduktionsprodukter av bilirubin i urin och avföring är mycket mer ett tecken på differentieringen av gulsot än det absoluta värdet av var och en av dem.
Pigmentbyte.
Under fysiologiska förhållanden är plasmaparirubinkoncentrationen 0,3-1,0 mg / dL (5,1-17,1 μmol / l). Om plasmaparirubinnivån är ca 3 mg / dl (50 μmol / l), så är den kliniskt manifesterad i form av gulsotsclera, slemhinnor och hud.
Bilirubin kommer från enzymatisk nedbrytning av hemoglobin eller hemoproteiner (450 cytokrom, cytokrom B5, katalas, triptofanpirrolazu, myoglobin). Efter enzymatisk frisättning av hemoglobin eller hem-hemoprotein genom mikrosomalt heme oxygenas i den cytoplasmatiska retikelmembranet genom aktivering av syre när de exponeras för NADPH-cytokrom c reduktas agidroksigema bildas, varvid den aktiverade syre påverkar ametinovye broar cyklisk tetrapyrrol. På grund av detta bryts protoporfyrinringen med utsläpp av kolmonoxid och ett biliverdinkomplex med järn framträder. Efter hydrolys, är biliverdin-järnkomplexet i järn och biliverdin IXa genom biliverdinreduktazy cytosol restaurerade central metin ring i biliverdin biliverdin IXa2.Poskolku tre enzymer (gemoksinaza och mikrosomala NADPH-cytokrom c reduktas och biliverdinreduktaza cytosolen), vilka katalyserar produktionen av bilirubin från hem, i form av ett enzymatiskt komplex på ytan av endoplasmatisk retikulum, återställs biliverdin på detta komplex till bilirubin.
Cirka 70% av de dagligt bildade gallpigmenten uppkommer från hemoglobin under nedbrytningen av röda blodkroppar i retikuloendotelsystemet (i mjälten, benmärgen och i levern).
Inblandning av levern i den dagliga produktionen av bilirubin är 10-37%, och i levern är den största källan till mikrosomala cytokromer, katalas, och triptofanpirrolazu Mi- mitokondriell cytokrom b.Takzhe plasma förknippas med haptoglobin hemoglobin, methemoglobin eller lever methemalbumin tjäna som en källa av bilirubin eftersom hepatocyter uppfattar komponenterna av hem för bildandet av bilubin rubin.
Efter konjugering av bilirubin utsöndras glukuronerat bilirubin, förmodligen med hjälp av en bärare, genom rörets membran i gallan. Bromsulfalein, indocyanan grön och radiopaque ämnen i gallvägen konkurrerar om systemet för transport av bilirubin i gallrörets membran, som följer mättnadskinetiken. Gallsyror är däremot cementerade av ett annat transportsystem i gallrörens membran i gallan. I gallvägarna och tarmen utsöndras bilirubinglyukuronid absorberas inte utan passerar genom tunntarmen och hydrolyseras i terminalen tunntarmen och tjocktarmen med användning av en bakteriell-glukuronidas. Bilirubin reduceras kolonbakterier till urobilinogen och delvis oxideras till urobilin i feces Mindre än 20% av den dagliga bildas i kolon urobilinogen involverad i den enterohepatiska cykeln: den absorberas i tunntarmen, transporteras till gallan, medan återstående 10% är i perifer cirkulation och utsöndras sedan i urinen. I hemolys, hepatocellulär leversjukdom och portosystemisk shunt utsöndras urobilin i urinen.
Lektion 7.2 Pigmentbyte. Leverbiokemi
Lektion 7.2 Pigmentbyte. Leverbiokemi.
-att studera den kemiska strukturen, sammansättningen och funktionen av hemoglobin;
-känna till nivået av hemoglobin i blodet;
-känna till sammansättningen av hemoglobin hos personer i olika åldersgrupper;
-studera processerna för syntes och nedbrytning av hemoglobin, bilda tydliga kriterier för den biokemiska differentieringen av gulsot;
-känna till blodinnehållet i totalt bilirubin och dess fraktioner
-bekanta sig med den kvantitativa bestämningen av hemoglobin i blodet genom hemoglobincyanidmetod;
-kunna bestämma koncentrationen av urobilin i urinen med hjälp av diagnostiska testremsor "UBG-fan".
Obligatorisk baslinje
Från en bioorganisk kemi bör en student veta:
-definition och klassificering av komplexa proteiner
-hemstruktur i hemoglobin;
-kännetecknande för globinprotein i hemoglobin (egenskaper hos den kvaternära strukturen).
Från kursen av fysiologi borde en student veta:
-den biologiska rollen av hemoglobin och myoglobin.
Frågor för självstudie
Hembiosyntes, järnkällor, reglering av processen Överträdelser av hemoglobinbiosyntes. Hemoglobinopatier. Sickle cellanemi Hemoglobin catabolism, hemnedbrytning - bildning av bilirubin i RES-celler. Struktur och egenskaper hos indirekt bilirubin. Neutralisering av bilirubin i levern. Konjugerad (direkt) bilirubin - bildandet mekanism, struktur, egenskaper utsöndringen av bilirubin i tarmen och dess ytterligare sönderfall i tarmarna: slutprodukterna enligt katabolism av bilirubin Störningar i metabolismen av bilirubin (pigment metabolism): gulsot
Det diagnostiska värdet för bestämning av bilirubin i serum och urin. Urin urobilinogen
Den praktiska delen av lektionen
Lab 1
Kvantitativ bestämning av bilirubin i serum
Metodens princip: diazoreaktiv ger direkt färgning med rosa bilirubin. Indirekt bilirubin är gratis, kan omvandlas till ett lösligt tillstånd genom tillsats av serum till reagens koffein, vilket ökar lösligheten av pigmentet och tillåter honom att bestämma via diazoreaktiva. Det totala innehållet av båda formerna av serum bilirubin är totalt bilirubin. Skillnaden mellan totalt och direkt bilirubin kan användas för att bestämma nivån av indirekt bilirubin. Färgens intensitet för lösningen erhållen genom tillsats av en diazoreaktiv till serumet är direkt proportionell mot koncentrationen av bilirubin.
Arbetsförlopp: Häll 0,5 ml serum i 3 rör. I 1 provrör (direkt bilirubin) 1,75 ml nat. lösning, 0,25 ml diazoreaktant och lämna i 10 minuter. 1,75 ml koffeinreagens och 0,25 ml nat. lösning. Efter 10 minuter mäter provets optiska densitet på en fotokorimeter mot vatten i en kyvett med 5 mm med ett grönt ljusfilter (530 nm). 1,75 ml koffeinreagens, 0,25 ml diazoreaktiv hälles i 3 provrör (totalt bilirubin) och fotometriskt motsatt vatten efter 20 minuter. Beräkningen görs enligt kalibreringsschemat. Hitta innehållet i totalt och direkt bilirubin. För att bestämma innehållet av indirekt bilirubin från det totala bilirubinet subtraheras avläsningarna av direkt bilirubin. Omvandlingsfaktorn i SI-enheter (μmol / l) är 17 104.
Normalt är den totala bilirubinhalten 3,5-20,5 μmol / l, bunden - 25% (upp till 7 μmol / l), fri - 75% (upp till 12 μmol / l).
Lab 2
Kvantitativ bestämning av urobilinogen i urinen med hjälp av diagnostiska remsor "UBG-fan"
Metodens princip: Metoden är baserad på reaktionen av azo-koppling av ett stabiliserat diazoniumsalt med urobilinogen i ett surt medium. I närvaro av urobilinogen ändras den reaktiva zonen till rosa eller röd.
Arbetsförlopp: Den reaktiva zonen i den diagnostiska testremsan fuktas med urinen under studien och efter 30-60 sekunder jämförs färgen hos den reaktiva zonen med färgskalan.
Den praktiska betydelsen av arbetet. Bestämningen av totalt bilirubin och dess fraktioner, såväl som bilirubin och urobilinogen i urinen, är viktigt för att förstå mekanismerna för förekomsten av gulsot av olika etiologier (hemolytisk, parenkymal och obstruktiv).
I hemolytisk gulsot uppträder hyperbilirubinemi huvudsakligen på grund av indirekt (fri) bilirubin.
När parenkymalt gulsot uppstår destruktion av leverceller störs utsöndringen av direkt bilirubin i gallkapillärerna, det går in i blodet, koncentrationen i blodet ökar och koncentrationen av indirekt bilirubin, hyperbilirubinemi blandad typ. I urinen öppnas urobilinogen och bilirubin (bilirubinuri).
I obstruktiv gulsot försämras gallreaktionen, vilket leder till en kraftig ökning av innehållet i direkt bilirubin i blodet och som en följd av bilirubin i urinen, bilirubinuri.
II. Slutlig testkontroll om ämnet "Blodbiokemi. Pigmentbyte "
Pigmentbyte
Cirka 80% av okonjugerat (indirekt) bilirubin härrör från förfallit hemoglobin, med ca 35 mg bilirubin producerat från 1 g hemoglobin. Förstörelsen av åldrade röda blodkroppar förekommer i mjälten, benmärg och lever. Huvudrollen i förstörelsen av röda blodkroppar hör till makrofager; 20% av okonjugerat bilirubin syntetiseras från hem av annat ursprung (erythroblaster, retikulocyter, myoglobin, cytokrom, etc.). Det hör till den sk shunt bilirubinen.
På bara en dag syntetiseras cirka 300 mg bilirubin. Okonjugerad (fri eller indirekt) bilirubin är praktiskt taget olöslig i vatten men löslig i fetter. Vid en vuxen frisk person är pigmentet helt bunden till albumin (ett transportligandinprotein). I denna form kan den inte övervinna njur- och blod-hjärnbarriären. En mol albumin binder två mol bilirubin. Med signifikant hyperbilirubinemi (mer än 171,0-256,5 μmol / L, eller 10-15 mg / dl), har albumin inte tillräckligt med kraft och en del av det okonjugerade bilirubinet är obundet. Samma sak händer med hypoalbuminemi, med blockering av albumin av fettsyror och droger (salicylater, sulfonamider, etc.). I närvaro av okonjugerat bilirubin som inte är associerat med albumin ökar risken för hjärnskada.
Under senare år har glutationtransferas också fått en viktig roll vid bindning och transport av okonjugerat bilirubin.
Okonjugerad (fri, indirekt) bilirubin, som kommer in i blodet i sinusoider via receptorer, fångas av hepatocyter. Det bör noteras att okonjugerat bilirubin under påverkan av ljus genomgår förändringar - bildisomerer och cyklobilirubiner bildas, vilka kan frisättas från gallan.
Intracellulär transport av okonjugerat bilirubin följer huvudsakligen en indirekt väg, dvs både cytoplasma och GERL används. Förflyttningen sker med användning av ligandiner - transportproteiner X och Y, såväl som glutatiotransferas. Förflyttning längs GERL-systemet kommer okonjugerat bilirubin in i den glatta endoplasmatiska retikulum. Det är här med hjälp av bilirubing glykosyltransferas att konjugation (förening) av glukuronsyra och bilirubin uppstår och konjugerad (rak, bunden) bilirubin bildas.
Konjugerat bilirubin är kopplat till antingen en eller två glukuronsyramolekyler. I det första fallet är det bilirubinmonoglukuronid (cirka 15% av det totala bilirubinet), i det andra fallet är det bilirubindiglukuronid (cirka 85% av det totala bilirubinet). Bilirubin-monoglukuronid kan bildas delvis utanför levern. Det är känt att diglucuronid endast har hepatiskt ursprung. Konjugerat bilirubin är vattenlösligt, men olösligt i fetter, kan penetrera njurbarriären. Denna typ av pigment är relativt litet giftigt för hjärnan. Men dess höga stabila koncentrationer ökar känsligheten hos njurarna till endotoxiner. Sämre än okonjugerat bilirubin, det binder till serumalbumin.
Det konjugerade bilirubinet som bildas i den släta endoplasmatiska retikulen transporteras aktivt till hepatocytets gallarmembran och efter vissa energitillägg (huvudsakligen beroende på ATP-omvandling) utsöndras i gallkapillären. Denna process är en komponent i gallsekretion. En liten del av det konjugerade bilirubinet visas i plasman. Mekanismen för denna eliminering (i själva verket återflöde) har inte studerats tillräckligt.
Systemet med konjugering av bilirubin i levern använder vanligen cirka 2% hepatocytkapacitet, utsöndring - 10%.
Bilirubinglyukuronid med gall in i tarmen. Intestinala mikrober, särskilt i tjocktarmen, utför borttagning av glukuronsyra och bildandet av mezobilubin och mezobilinogen.
Därefter kommer restaureringen av mezobilubin och mezobilogen (urobilinogen). En del av mesobilinogen absorberas i tarmarna och genom portalvenen går in i levern där den är helt uppdelad i dipyrroler. När leverparenchymen är skadad stör mesobliogens klyvning, och detta pigment kommer in i det allmänna blodflödet och sedan genom njurarna i urinen.
Huvuddelen av mesobilicin från tunntarmen går fram i tjocktarmen, där med anaerob mikroflora deltar det i stercobilinogen. Huvuddelen av den senare i tunntarmen oxideras och blir till starkobilin. 10-250 mg stercobilin utsöndras per dag. Endast en liten del av stercobilinogen kommer in i den nedre vena cava genom systemet av hemorroida ådror och utsöndras genom njurarna genom urinen.
Under urobilinuri innebär urinutskiljning av urobilin-ids. Urobilinoider innefattar urobilin (urobilinogen, urobilin) och stercobilin (stercobilinogen, stercobilin) kroppar. Deras differentiering var inte brett spridet i klinisk praxis. Urobilinogenuri och urobilinuri, å ena sidan, och stercobilinogenuri och stercobilinuri, å andra sidan, beror huvudsakligen på samma kemiska ämnen som finns i två former - reducerad och oxiderad.
Hyperbilirubinemi kan utvecklas huvudsakligen på grund av okonjugerat bilirubin, som till exempel i Gilberts sjukdom (familjär icke-hemolytisk hyperbilirubinemi eller pigmenterad hepatos), hemolytisk anemi, vissa former av kronisk hepatit. En annan stor grupp av hyperbilirubinemi är förknippad med en dominerande ökning av koncentrationen av konjugat-rove bilirubin och finns i akut hepatit (viral, alkoholisk, medicinsk) vid akut exacerbationer av levercirros och kronisk hepatit, liksom i subhepatisk gulsot orsakad av sten eller tumör hos stora gallkanaler. Bestämning av innehållet i konjugerat och okonjugerat bilirubin är viktigt för diagnos av leversjukdomar samt övervakning av deras kurs.
Katabolismhemoglobin
Röda blodkroppar har kort livslängd (cirka 120 dagar). Under fysiologiska förhållanden i en vuxen kropp förstörs omkring 1 - 2 × 1011 erytrocyter per dag. Deras katabolism förekommer huvudsakligen i mjälten, lymfkörtlarna, benmärg och lever i retikuloendotelcellerna. Med åldrande av erytrocyter minskar innehållet av sialinsyror i kompositionen av plasmamembran glykoproteiner. De förändrade kolhydratkomponenterna i glykoproteinerna i erytrocytmembranen är bundna av receptorer av RES-celler, och erytrocyterna är "nedsänkta" i dem genom endocytos. Nedbrytningen av röda blodkroppar i dessa celler börjar med nedbrytningen av hemoglobin i hem och globin och den efterföljande hydrolysen genom lysosomenzymer av proteindelen av hemoglobin.
A. Kattens katabolism
Den första reaktionen av hemkatabolism sker med deltagande av en NADPH-beroende enzymatisk
Fig. 13-10. Reglering av transferrinreceptorsyntes. Och - med ett lågt järninnehåll i cellen har det järnkänsliga proteinet en hög affinitet för IRE-mRNA, vilket kodar för ett transferrinreceptorprotein. Tillsatsen av det järnbindande proteinet till IRE-mRNA förhindrar dess förstöring genom RNAas och syntesen av transferrinreceptorproteinet fortsätter; B - Med ett högt innehåll av järn i cellen minskar affiniteten för det järnbindande proteinet till IRE, och mRNA blir tillgängligt för verkan av RNAas som hydrolyserar det. Förstöringen av mRNA leder till en minskning av syntesen av proteinöverföringsreceptorn.
hemoxygenas-komplex. Enzymsystemet är lokaliserat i ER-membranet, inom området för elektrontransportkedjor med mikrosomal oxidation. Enzymet katalyserar klyvningen av en bindning mellan två pyrrolringar innehållande vinylrester - sålunda uppträder ringens struktur (fig 13-11). Under reaktionen bildas linjär tetrapirrulle-biliverdin (ett gult pigment) och kolmonoxid (CO), som erhålles från kolet i metenylgruppen. Heme inducerar transkription av hemoxygenasgenen, som är helt specifik för patienten.
Järnjoner som frigörs genom nedbrytningen av hemmet kan användas för att syntetisera nya hemoglobinmolekyler eller att syntetisera andra järnhaltiga proteiner. Biliverdin reduceras till bilirubin av det NADPH-beroende enzymet biliverdinreduktas. Bilirubin bildas inte bara i nedbrytningen av hemoglobin, men också i katabolismen hos andra hemhaltiga proteiner, såsom cytokromer och myoglobin. Vid kollaps av 1 g hemoglobin produceras 35 mg bilirubin och ca 250-350 mg bilirubin per dag hos en vuxen. Ytterligare metabolism av bilirubin uppträder i levern.
Fig. 13-11. Heme sönderfall. M- (-CH3) -metylgrupp; B- (-CH = CH2) -vinylgrupp; P - (-CH2-CH2-COOH) är återstoden av propionsyra. Under reaktionen avslöjs en metylgrupp till kolmonoxid och således uppträder ringen av ringen. Biliverdin bildad av biliverdinreduktas omvandlas till bilirubin.
B. Bilirubinmetabolism
Bilirubin, bildat i RES-celler (mjälte och benmärg) är dåligt lösligt i vatten, transporteras med blod i kombination med plasmaproteinalbumin. Denna form av bilirubin kallas okonjugerat bilirubin. Varje albuminmolekyl binder (eller till och med 3) bilirubinmolekyler, varav en är bunden till ett protein mer fast (högre affinitet) än den andra. När blodets pH skiftar till syrasidan (ökar koncentrationen av ketonkroppar, laktat), förändras laddningen, albuminkonfigurationen och affiniteten för bilirubin minskar. Därför kan albuminbundet bilirubin vara förskjutet
från bindningsställena och bilda komplex med kollagen av den extracellulära matrisen och membranlipiderna. Ett antal läkemedelsföreningar konkurrerar med bilirubin för ett högaffinitetsalbumincentrum med hög affinitet.
Bilirubinupptagning av parenkymala leverceller
Albumin-bilirubinkomplexet, levererat med blodflödet i hepatH, dissocierar på ytan av plasmamembranet i hepatocyten. Det frigjorda bilirubinet bildar ett tillfälligt komplex med plasmamembranlipiderna. Ljusdiffusion av bilirubin i hepatocyter åstadkommes av två typer av bärarproteiner: ligandin (det transporterar huvudmängden bilirubin) och protein Z. Upptagningsaktiviteten för bilirubin av hepatocyt beror på hastigheten av dess metabolism i cellen.
Ligandin och protein Z finns också i cellerna i njurarna och tarmarna. Om leverfunktionen är otillräcklig kan de därför kompensera försvagningen av avgiftningsprocesserna i detta organ.
Konjugering av bilirubin i en slät ER
I en slät ER av hepatocyter förenar polära grupper, huvudsakligen från glukuronsyra, bilirubin (konjugeringsreaktion). Bilirubin har 2 karboxylgrupper, därför kan den kombinera med 2 molekyler glukuronsyra och bilda brunn
Fig. 13-12. Bilirubing diglukuronidstruktur (konjugerad, "rak" bilirubin). Glukuronsyra är bunden av ett esterbindning till två rester av propionsyra för att bilda en acylglukuronid.
vattenlösligt konjugat - diglucuronid bilirubin (konjugerad, eller direkt, bilirubin) (fig 13-12).
Glukuronsyradonor är UDP-glukuronat. Specifika enzymer, UDP-glukuronyltransferas (uridindifos-glukuronyltransferas) katalyserar bildningen av mono- och diglukuronid-bilirubin (fig 13-13). Vissa läkemedel, såsom fenobarbital (se avsnitt 12), fungerar som inducerare av syntesen av UDP-glukuronyltransferas.
Utsöndring av bilirubin i gallan
Utsöndringen av konjugerad bilirubin i gallan följer en mekanism med aktiv transport, d.v.s. mot koncentrationsgradienten. Aktiv transport är förmodligen det hastighetsbegränsande steget i hela bilirubinmetabolismsprocessen i levern. Normalt är diglukuronid bilirubin den huvudsakliga formen av utsöndring av bilirubin i gallan, men det är möjligt.
Fig. 13-13. Bildning av bilirubindiglukuronid.
närvaron av en liten mängd monoglukuronid. Transporten av konjugerad bilirubin från levern till gallan aktiveras av samma läkemedel som kan inducera konjugering av bilirubin. Således kan det sägas att graden av konjugering av bilirubin och den aktiva transporten av bilirubingglukuronid från hepatocyter till gallan är strikt sammankopplade (fig 13-14).
B. Katabolism av bilirubin-diglukuronid
I tarmen hydrolyseras bilirubingglukuronider genom specifika bakteriella enzymer p-glukuronidaser, vilka hydrolyserar kopplingen mellan bilirubin och glukuronsyraresten. Bilirubinet som frigörs genom denna reaktion under inverkan av tarmmikrofloran återställs för att bilda en grupp färglösa tetrapyrrolföreningar, urobilinogen (fig 13-15).
I ileum och tjocktarmen absorberas en liten del av urobilinogen igen och går in i blodet i portalvenen i levern. Huvuddelen av urobilinogen från levern i gallsammansättningen utsöndras i tarmen och utsöndras med avföring från kroppen, en del av urobilinogenet
Fig. 13-14. Bilirubin-urobilinigenovy-cykeln i levern. 1 - HB katabolism i retikuloendotelceller i benmärgen, mjälte, lymfkörtlar; 2 - bildning av transportformen av bilirubin-albuminkomplexet; 3 - kvittning av bilirubin i peHB; 4 - bildning av bilirubingglukuronider; 5 - utsöndring av bilirubin i gallens sammansättning i tarmen; 6 - bilirubinkatabolism under inverkan av tarmbakterier; 7 - avlägsnande av urobilinogen med avföring 8 - absorption av urobilinogenov i blodet 9 - absorption av urobilinogen i levern 10 - En del av urobilinogen i blodet och njursekretion i urinen. 11 - En liten del av urobilinogen utsöndras i gallan.
Fig. 13-15. Strukturen hos några gallpigment. Mesobilinogen är en mellanprodukt av bilirubinkatabolism i tarmarna.
från levern går in i blodomloppet och avlägsnas med urin i form av urobilin (fig 13-14). Normalt oxideras de flesta av de färglösa urobilinogener som bildas i tjocktarmen, under inverkan av tarmmikrofloran, i rektum till den bruna pigment urobilinen och avlägsnas med avföring. Färgen på avföring orsakas av närvaron av urobilin.
Syntes av gallsyror från kolesterol och dess reglering
Gallsyror syntetiseras i levern från kolesterol. Några av gallsyrorna i levern genomgår en konjugeringsreaktion - föreningar med hydrofila molekyler (glycin och taurin). Gallsyror ger emulgering av fetter, absorption av produkterna från deras matsmältning och några hydrofoba substanser som kommer från mat, såsom fettlösliga vitaminer och kolesterol. Gallsyror absorberas också, genom den juridiska venen återigen kommer in i levern och används upprepade gånger för att emulgera fett. Denna väg kallas den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror.
Syntes av gallsyror
I kroppen syntetiseras 200-600 mg gallsyror per dag. Den första syntesreaktionen - bildandet av 7-a-hydroxikolesterol - är reglerande. Enzymet 7-a-hydroxylas, som katalyserar denna reaktion, inhiberas av slutprodukten, gallsyror. 7-a-hydroxylas är en form av cytokrom P450 och använder syre som ett av substraten. En syreatom från O2 ingår i hydroxylgruppen vid position 7 och den andra reduceras till vatten. Efterföljande syntesreaktioner leder till bildandet av 2 typer av gallsyror: cholisk och chenodeoxikolisk (fig 8-71), som kallas "primära gallsyror".
Konjugering av gallsyror
Konjugering - tillsatsen av joniserade molekyler av glycin eller taurin till karboxylgruppen av gallsyror; förbättrar deras tvättmedel egenskaper, eftersom det ökar amfifiliteten hos molekyler.
Konjugering sker i levercellerna och börjar med bildandet av den aktiva formen av gallsyror, derivat av CoA.
Sedan tillsätts taurin eller glycin, och som ett resultat bildas 4 varianter av konjugat: taurocholisk och taurohenodeoxikolisk, glykocholisk eller glykofenodoxikolsyra (de är mycket starkare emulgeringsmedel än de ursprungliga gallsyrorna).
Konjugat med glycin bildas 3 gånger mer än med taurin, eftersom mängden taurin är begränsad.
Enterohepatisk cirkulation av gallsyror. Transformation av gallsyror i tarmarna
Produkterna av hydrolys av fetter absorberas huvudsakligen i tunntarmen och salter av gallsyror - i ileum. Ca 95% av gallsyrorna som fångas i tarmarna återföres till levern genom portalvenen och utsöndras sedan igen i gallan och återanvändas i emulsionen av fetter (Figur 8-73). Denna väg av gallsyror kallas den enterohepatiska cirkulationen. Varje dag reabsorberas 12-32 g salter av gallsyror, eftersom det finns 2-4 g gallsyror i kroppen, och varje gallsyramolekyl passerar denna branta 6-8 gånger.
Några av gallsyrorna i tarmarna utsätts för bakterieenzymer som klibbar glycin och taurin, såväl som hydroxylgruppen i gallsyrans position 7. Gallsyror utan denna hydroxylgrupp kallas sekundär. Sekundära gallsyror: deoxikolisk, som är bildad från cholisk och litokolisk, som bildas från deoxikolisk, är mindre löslig, absorberas långsammare i tarmarna än primära gallsyror. Därför avlägsnas sekundära gallsyror huvudsakligen från feces. Reabsorberade sekundära gallsyror i levern omvandlas dock igen till primärt och är inblandade i emulgeringen av fetter. Under dagen elimineras 500-600 mg gallsyror från kroppen. Vägen för utsöndring av gallsyror tjänar samtidigt som huvudvägen för utsöndring av kolesterol från kroppen. För att kompensera förlusten av gallsyror med avföring i levern syntetiseras gallsyror kontinuerligt från kolesterol i en mängd som motsvarar de härledda gallsyrorna. Som ett resultat förblir poolen av gallsyror (2-4 g) konstant.
Fig. 8-73. Enterohepatisk cirkulation av gallsyror. Ljuscirklar - galna miceller; mörka cirklar - blandade miceller av gall- och triacyl-glycerolhydrolysprodukter.
Reglering av syntes av gallsyror
Regulatoriska enzymer för syntes av gallsyror (7-a-hydroxylas) och kolesterol (HMG-CoA-reduktas) hämmas av gallsyror. Under dagen förändras aktiviteten hos båda enzymerna på ett liknande sätt, d.v.s. En ökning av mängden gallsyror i levern leder till en minskning av syntesen av både gallsyror och kolesterol. Återgången av gallsyror till levern under den enterohepatiska cirkulationen har en viktig regelverkseffekt; avbrott av cirkulation leder till aktivering av 7-a-hydroxylas och en ökning av kolesterolinfångningen från blodet. Denna mekanism ligger till grund för ett sätt att minska koncentrationen av kolesterol i blodet vid behandling av hyperkolesterolemi. I detta fall används droger som adsorberar kolesterol och gallsyror i tarmarna och förhindrar absorptionen.
Förordning av 7-a-hydroxylas utförs av andra mekanismer:
fosforylering / defosforylering och den fosforylerade formen är aktiv, till skillnad från HMG-CoA-reduktas;
förändring i mängden enzym; kolesterol inducerar gentransskription och gallesyror förtrycker. Syntesen av 7-a-hydroxylas påverkas av hormoner: sköldkörtelhormoner inducerar syntes och östrogener undertrycker. Denna effekt av östrogen på syntesen av gallsyror förklarar varför kolelithiasis förekommer hos kvinnor 3-4 gånger oftare än män.