Hepatit B-vaccin

Vaccination eller vaccination mot hepatit B är för närvarande det enda tillförlitliga sättet att skydda dig själv och dina nära och kära från att bli smittad med denna typ av hepatit. Många människor, som har hört ordet "vaccination", är förskräckta av de möjliga biverkningarna och de allvarliga konsekvenserna, om vilka motståndare som förebyggande vaccination talar i varje hörn. Varför behöver vi ett vaccin mot hepatit B, till vem och hur det görs - vi kommer att försöka täcka alla dessa frågor i vår artikel.

Lite historia

Den allmänna verksamhetsprincipen för alla vacciner är att en person injiceras med en försvagad eller dödad patogen av sjukdomen, från vilken vaccinet senare skyddar. Vaccin kan inte orsaka sjukdom, men antigener, det vill säga patogenas främmande proteiner, orsakar vår immunitet för att producera antikroppar. Således vid tidpunkten för potentiell infektion finns det redan färdiga "förespråkare" i kroppen.

Det första vaccinet mot hepatit B gjordes i Kina 1981. Sedan dess har dess produktionsmetoder, kvaliteten på själva vaccinet och immuniseringssystemen förändrats mycket. För närvarande är vaccinet rekombinant, erhållet genom genteknik. Vad betyder detta?

Samma antigen eller protein av hepatit B-viruset, som administreras som ett vaccin för att stimulera immunsystemet, kallas HBsAg. De första vaccinerna innehöll det i sin rena form, men orsakade ganska många komplikationer och biverkningar. Det är därför som genetiker har satt ett fragment av genen som är ansvarig för produktionen av denna HBsAg från en hepatit B-viruscell till en jästcell genom genteknik. Jästsvampar multipliceras med en enorm hastighet, och därför har produktionen av antigen förenklats och dess kvalitet har blivit bättre. Vacciner skapade på detta sätt är mycket lättare överförda och deras kostnad är en storleksordning mindre.

Varför behöver du ett vaccin?

Hittills är hepatit B-vaccinet det enda vaccinet mot viral hepatit. Detta vaccin skyddar dock delvis en person från hepatit D, som endast finns tillsammans med hepatit B. Tyvärr har vaccinet mot hepatit C och annan parenteral hepatit ännu inte uppfunnits.

För att förstå vad som behöver vaccineras måste du överväga konsekvenserna av hepatit B själv:

1. Direkt skada på levern i strid med dess funktioner. Levern utför ett stort antal uppgifter: rensar kroppen av gifter och toxiner, smälter mat, blodbildning, produktion av immunitetsfaktorer och blodproppar och många andra.
2. Med en lång tid av hepatit uppstår irreversibla skador i form av cirros och fibros. Den aktiva vävnaden i levern dör, ersätts av bindväv. Levern växer i storlek, ibland tar upp hela bukhålan och bäckenet. På grund av detta komprimeras de angränsande organen, arten av blodflödet i kärl i matsmältningsvägarna ändras och blödning från esofagusens ådror och mage uppträder.
3. Hepatit B kan orsaka utvecklingen av en speciell form av hepatocellulär cancer, särskilt hos barn med medfödda former av hepatit.
4. Psykologiskt obehag hos människor leder rädsla för att infektera sina nära och kära ofta till svår depression och till och med självmord.

Många tror att hepatit B är den exklusiva domänen för drogmissbrukare, homosexuella och prostituerade. Verkligheten visar något helt annat: du kan få hepatit i nagelsalongen, på kosmetologiska kontoret, i en medicinsk institution efter en banaltanduttag eller FGDS. En sjuk person kanske inte vet om sin sjukdom i många år, vara en dold bärare av hepatit och infektera andra.

Hur vaccinerar de?

Sedan 2000-talet har rutinmässigt hepatit B-vaccination införts i alla världsvaccinationskalendar. Oftast görs vaccination gratis, på begäran av barnets eller vuxnas föräldrar. Vaccinationen görs intramuskulärt - i lår eller axel, med hjälp av ett speciellt sprutrör av medicin.

• Nyfödda vaccineras mot hepatit på sjukhuset på den första dagen i livet. Därefter vaccineras barnet i åldern 1 och 6 månader. Detta kallas ett tre-timmars immuniseringsschema. Ibland används ett fyra-skottschema. Barn ges speciella konserveringsfria vaccinformer.
• Vuxna vaccineras på liknande sätt. Maximal ålder för att påbörja vaccination är 55 år.

Det finns en kategori av människor för vilka hepatit B-vaccin inte rekommenderas, men viktigt:

1. Nyfödda från mödrar med någon parenteral hepatit. Detta vaccin, tillsammans med ett särskilt immunoglobulin, hjälper till att förhindra utvecklingen av medfödd hepatit hos ett barn.
2. Hälsoarbetare, tekniker, redningsmän, militärer, det vill säga personer vars yrke är associerat med blod och eventuell infektion.
3. Människor med många promiskuösa sexuella relationer.
4. Människor kategorier av "social" risk: prostituerade, narkomaner, homosexuella.
5. Människor som har andra icke-smittsamma leversjukdomar: fet hepatos, alkoholhepatit, autoimmuna leversjukdomar. I detta fall kommer eventuell viral hepatit snabbt och dramatiskt att förvärra deras tillstånd.
6. Personer med hiv, aids och andra immunförsvar.
7. Kvinnor i planeringsstadiet av graviditet.

Effektiviteten av vaccinationen är hög, stabil immunitet utvecklas hos 90-95% av personerna. Tidigare troddes det att varaktigheten av denna immunitet är ca 5 år, men moderna studier visar att i vissa människor varar reaktionen i kroppen i 20 år eller mer. Människor som har stora risker för infektion, till exempel hälsovårdspersonal eller laboratorie tekniker, är det lämpligt att vaccinera 1 gång om 7 år.

Kontraindikationer och biverkningar

Som med något vaccin är hepatit B-vaccinet inte för alla. Så, du kan inte inokulera:

1. Alltid sjuk med några hepatitfolk.
2. Människor i akut sjukdom: influensa, förkylning, feber.
3. Personer med allvarliga allergiska reaktioner.
4. Gravida kvinnor. Även om vaccinstillverkare hävdar att det inte kommer att bli någon skada för mor och barn, bör den förväntade mammen tänka på vaccination vid graviditetens planeringsstadium.

Hepatit B-vaccinet tolereras ganska väl, även om biverkningar ibland finns i form av:

1. Kortsiktig temperaturökning.
2. Smärta och rodnad på injektionsstället.
3. Huvudvärk och generell svaghet.
4. Smärta i leder och muskler.
5. Allergisk reaktion i form av urtikaria och i extremt sällsynta fall (1: 600000), anafylaktisk chock.

Om varje person bedömde risken för infektion och vaccinerade sig själv och sina barn, skulle några få decennier försvinnas från jordens yta. Så på ett tag tack vare vaccinationen, svarta pox försvann, polio, difteri och mässling försvann nästan. Segern över hepatit B är inte uppgift för Världshälsoorganisationen, läkare av polykliniker, farmakologiska företag, men av varje individ.

WHO-positionspapper om hepatit B-vacciner

I enlighet med organisationens ansvar att ge medlemsstaterna information om hälsopolitiken, publicerar WHO en serie regelbundet uppdaterade dokument som anger sin ställning om vacciner och deras kombinationer som används mot sjukdomar av internationell folkhälsoproblem. Dessa dokument handlar främst om användningen av vacciner i storskaliga immuniseringsprogram. De sammanfattar grundläggande information om relevanta sjukdomar och vacciner och presenterar WHO: s nuvarande ställning vid användning i ett globalt sammanhang.

Dokumenten granskas av externa experter och WHO-personal, sedan granskades och godkändes av WHO: s strategiska rådgivande expertgrupp (SAGE) om immunisering (http://www.who.int/immunization/sage/en/). Dessa dokument är avsedda att användas huvudsakligen av personal av nationella hälso- och sjukvårdspersonal, immuniseringsprogramschef och medlemmar av nationella rådgivande tekniska grupper för immunisering. De kan också vara av intresse för internationella finansieringsorgan, vaccinrådgivningsgrupper, vaccintillverkare, medicinska samfundet, vetenskapliga publikationer och allmänheten.

Detta dokument ersätter WHO: s positionsblad om hepatit B-vacciner, som publicerades i veckovariens epidemiologiska tidningen i juli 2004. Fotnoter refererar till ett begränsat antal nyckeldokument, deras sammanfattningar och en mer fullständig lista över bibliografier finns på http: // www. Vilka / immunisering / dokument / positionpapers / sv / index.html. Klassificeringstabeller för bedömning av kvaliteten på vetenskapliga uppgifter finns också där, men de hänvisas också till i detta positionsdokument.

Allmän information

Epidemiologi och aspekter av hälsoorganisationen

Hepatit B-virus (HBV) sjukdom är utbredd i världen. Enligt beräkningar är mer än 2 miljarder människor smittade med detta virus i världen. Av dessa har cirka 360 miljoner människor kronisk infektion och riskerar att utveckla allvarlig sjukdom och död, främst från levercirros eller hepatocellulär cancer. Med hjälp av matematisk modellering beräknades år 2000 det årliga antalet dödsfall i världen från HBV-relaterade sjukdomar, det var 600 000 1. Källan till HBV är den enda personen. Viruset överförs i strid med integriteten hos huden och slemhinnorna, som utsätts för infekterat blod och andra biologiska vätskor, främst sperma och vaginala sekret. Inkubationsperioden är i genomsnitt 75 dagar, men kan variera från 30 till 180 dagar. HBV-ytantigen (HBsAg) kan detekteras i serumet 30-60 dagar efter infektion och kan kvarstå under en ganska mycket varierande tidsperiod. En signifikant andel (7-40%) av HBsAg-positiva individer kan också ha hepatit B e-antigen (HBeAg), vilket är förknippat med hög infektivitet. Före introduktionen av vaccination vid födseln blev de flesta barn som föddes till HBeAg-positiva mödrar kroniskt sjuk med hepatit B 2.

Hepatit B-endemiciteten beräknas genom prevalensen av HBsAg-populationen i ett specifikt geografiskt område. Det varierar avsevärt i ett globalt sammanhang. HBsAg-prevalensen ≥ 8% är typisk för mycket endemiska områden. En exponering på 2-7% anses vara typisk för medellånga endemiska områden, medan det i områden med låg endemicitet är mindre 2%.

I högendemiska områden sprider HBV oftast från mor till barn vid födseln, eller från person till person i tidig barndom 1,3,4. Perinatal överföring eller överföring i tidig barndom kan också stå för mer än en tredjedel av antalet kroniska infektioner i områden med låg endemicitet 5, även om sexuell överföring och användningen av förorenade nålar, särskilt bland injektionsmissbrukare, är sådana främsta sätt att överföra infektion 6. För att eliminera HBV-överföring måste ett övergripande tillvägagångssätt lösa problemet med infektion som förvärvats under perinatal period och under tidig barndom, såväl som förvärvad i ungdomar och i vuxen ålder.

Universell immunisering, som börjar vid födseln och andra framgångsrika hepatit B-vaccinstrategier har lett till en signifikant minskning av HBV-överföring i många länder med historiskt hög endemicitet. Detta kommer gradvis att leda till en minskning av förekomsten av kronisk hepatit, levercirros och hepatocellulärt karcinom associerat med HBV, som är av stor oro för hälsovårdsmyndigheterna och den ekonomiska utvecklingen inom dessa områden. Från och med 2008 inkluderade 177 länder, som en integrerad del, hepatit B-vaccin i sina nationella immuniseringsprogram för spädbarn och beräknade att 69% av barnets födelsekohort 2008 fick 3 doser hepatit B-vaccin 7. Under 2006, när dessa uppgifter fortfarande var tillgängliga, fick ungefär 27% av den nyfödda i världen en dos av hepatit B-vaccin vid födseln 8. Under de senaste åren har en betydande minskning av kostnaden för vacciner i utvecklingsländer bidragit till introduktionen i flera länder.

Orsaksmedel för infektion och sjukdom

HBV tillhör Hepadnaviridae-familjen och har ett dubbelhölje. Viruset replikerar i humana och högre primat-hepatocyter, men multiplicerar inte i artificiella cellkulturer. HBsAg är ett viralt höljeslipoprotein som cirkulerar i blodet i form av sfäriska och rörformiga partiklar, 0,2 nm i storlek. HBsAg innehåller en neutraliserande epiton, den så kallade a-determinanten.

Resultatet av infektion med hepatit B-viruset beror på ålder och inkluderar asymptomatisk infektion, akut hepatit B, kronisk hepatit, levercirros och hepatokulär cancer. Akut hepatit B uppträder i cirka 1% av fallen med perinatal infektion, hos 10% av infektionerna i barndomen (i åldern 1-5 år) och hos 30% av infektionerna i senare liv (äldre än 5 år). Av alla fall av akut hepatit är 0,1-0,6% förknippad med övergående hepatit, dödligheten med övergående hepatit är cirka 70%. Utvecklingen av kronisk HBV-infektion är omvänt proportionell mot ålder och uppträder hos cirka 90% av de infekterade perinatalperioden, hos 30% av de infekterade i barndomen före 6 års ålder och mindre än 5% av fallen uppträder hos de infekterade vid vuxenlivet 9.

Samtidiga patologiska processer, inklusive samtidig HIV-infektion och alkohol- eller aflatoxinanvändning, eller båda kan spela en viktig roll vid utvecklingen av sjukdomar associerade med hepatit B. Det beräknas att 10% av de 40 miljoner människor som är infekterade med HIV i världen samtidigt infekterad med HBV. Även om det antas att närvaron av HBV har en minimal effekt på progressionen av HIV-infektion ökar förekomsten av HIV-infektion markant risken för att utveckla HBV-associerad cirros och hepatocellulärt karcinom. En ny analys av resultaten av en studie av orsakerna till total mortalitet visade en ökad dödlighet hos HIV-positiva individer på grund av samtidig förekomst av HBV före och efter införandet av högaktivt antiretroviral behandling (HAART).

15-25% av personer med kronisk hepatit är i riskzonen för prematur död från HBV-associerad levercirros och hepatokulär cancer 11. Baserat på den kliniska bilden är det omöjligt att skilja hepatit B från hepatit orsakad av ett annat virus, och därför är laboratoriebekräftelse av diagnosen mycket viktig. När det gäller serologi kännetecknas akut HBV-infektion av närvaron av HBsAg och antikroppar av immunoglobulin M-klassen (IgM) till kärn-HBAAg-antigenet. Under den initiala högaktiva replikationsfasen av infektion är patienterna även seropositiva för HBeAg. Antikroppar mot HBsAg (anti-HBs) detekteras efter några veckor och åtföljs av försvinnandet av HBsAg. Kronisk infektion kännetecknas av uthållighet (> 6 månader) av närvaron av HBsAg (med eller utan närvaro av HBeAg). Persistensen av HBsAg är en kritisk markör för risken att utveckla kronisk leversjukdom och hepatocellulärt karcinom under hela livet. Förekomsten av HBcAg indikerar att blod och biologiska vätskor hos en infekterad person är mycket smittsamma. Varje år blir ca 10% av kroniska infektioner HBeAg-negativa och producerar antikroppar mot HBeAg, vilket indikerar en övergång till lågreplikationsfasen. Det beräknas att varje år cirka 1% av kroniska fall som inte får behandling saknas HBsAg.

För närvarande har i industriländer minst 7 terapeutiska läkemedel godkänts för behandling av kronisk HBV-infektion, vars användning har visat en avmattning av cirrosutveckling, minskad förekomst av hepatocellulär cancer och ökad livslängd. Behandlingsresultat har visat betydande förbättringar i detta snabbt utvecklade forskningsområde. Flera yrkesorganisationer (American Association for Study of Liver Diseases 12, Pacific Asia Association for Liver Study 13 och European Association for Liver Study 14) har utvecklat riktlinjer för behandling av kronisk HBV-infektion. Behandling är emellertid inte alltid tillgänglig på många ställen med begränsade resurser och kompliceras av toxicitet hos läkemedelskomponenter, läkemedelsresistens, utveckling av HBV-mutanter och behovet av långvarig patientövervakning.

Anti-HBs av typ G immunoglobulin anses vara en markör för immunitet och immunoglobulin innehållande höga titrar av anti-HBs används för passiv immunisering, ofta i kombination med hepatit B-vaccinet, omedelbart efter en hög risk för exponering för viruset. Undersökning av tidigare vaccinerade individer visar emellertid att trots de låga eller odetekterbara antikroppsnivåerna under åren efter vaccinationen, är huvuddelen av dessa individer fortfarande skyddade från en asymptomatisk eller klinisk form av infektion efter exponering för HBV. De flesta av dessa individer hade också ett typiskt anamnestiskt svar på revaccination, vilket indikerar att långsiktigt skydd beror på T-cellminne (se nedan skyddstid och behovet av boosterdoser). Svårighetsgraden av sjukdoms kliniska kurs och frisättningen av viruset motsvarar det cellulära immunsvaret mot olika virala proteiner.

Immuntolerans mot virusantigener som förvärvats vid födseln antas spela en viktig roll i persistensen av neonatal HBV, medan immunförsvaret som ansvarar för kronisk infektion är inte väldefinierade. Tidigare vetenskapliga studier har visat en länk mellan vissa alleler av ett humant leukocytantigen och ganthenotyper och bristen på ett svar i form av utseende av antikroppar mot HBV 15. Genetiskt relaterade värdfaktorer kan ha viktiga konsekvenser för återhämtning från infektion och för vaccin effektivitet.

Vaccin och vaccin mot hepatit B

Det rekombinanta hepatit B-vaccinet introducerades 1986 och ersatte gradvis plasmavaccinet. Den rekombinanta vaccins aktiva substans är HBsAg, vilken erhålles på jästceller eller celler av animaliskt ursprung, i vilket HBsAg-genen (eller HBsAg / pre-HBsAg-generna) införs med användning av plasmider. Cellerna transformerade på detta sätt odlas i stora kärl, och den resulterande HBsAg är oberoende monterad i sfäriska partiklar, vilka är en högt immunogen determinant. Rekombinanta partiklar skiljer sig endast från naturliga partiklar endast genom glykosylering av HBsAg. Efter rening av värdens cellulära komponenter tillsätts alun (och i vissa fall tiomersal). Det nya rekombinanta hepatit B-vaccinet, som är avsett att användas bland vuxna patienter med njurinsufficiens, innehåller alun och lipid A som adjuvanser 16.

Hovatit B monovalent vaccin bör lagras och transporteras vid en temperatur av 2-8 o C, frysning bör undvikas, eftersom frysning medför separation av antigenet från alun. Även om vacciner kan tåla temperaturer upp till 45 ° C i en vecka och temperaturer upp till 37 ° C i en månad utan några förändringar i deras immunogenicitet eller reaktogenicitet, är det nödvändigt att minimera risken för att miljötemperaturer påverkar det. Med hänsyn till skillnaderna i produktionsprocessen varierar mängden HBsAg-protein per dos av vaccin som inducerar ett skyddsimmunsvar från ett vaccin till en annan (från 10 till 40 μg per dos för en vuxen). Hepatit B-vaccinet är tillgängligt som ett enda vaccin eller i kombination med andra vacciner, inklusive DTP, hemofil b-infektion, hepatit A-vaccin och inaktiverat poliomyelitvaccin. Immunsvar och säkerheten hos dessa kombinationer är jämförbara med de i fallet med införandet av dessa vacciner separat 17,18,19. Vid immunisering mot HBV vid födseln bör endast monovaccin användas. Hepatit B-vacciner tillgängliga på den internationella marknaden är immunologiskt jämförbara och kan ersätta varandra.

Immunogenicitet, klinisk effekt och effekt

Den skyddande effekten av hepatit B-vaccinering är associerad med induktionen av anti-HBs-antikroppar, men innefattar också stimuleringen av T-cellminne. En nivå av anti-HBs på 10 mIU per ml, bestämd 1-3 månader efter den sista dosen av den primära kursen av vaccinationer, betraktas som en pålitlig markör för skydd mot infektion20. Den primära kursen i form av 3 doser av ett vaccin inducerar en skyddande nivå av antikroppar hos mer än 95% av friska barn, barn och unga vuxna 15,21,22,23. Över 40 års ålder minskar antikroppens skyddsnivå gradvis 24. Bland de som inte svarade på en primär kurs på 3 doser av vaccinet uppvisade en anti-HBs-nivå på 10 mIU per ml eller högre, nästan alla svarade i enlighet därmed till en revaccinationskurs bestående av 3 doser av preparatet 25.

En nyligen genomförd meta-analys av randomiserade kontrollerade studier av hepatit B-vaccin som gavs vid födseln visade att immuniserade spädbarn födda till infekterade mödrar 3,5 gånger mindre sannolikt att bli infekterade med HBV (relativ risk 0,28, 95% konfidensintervall 0, 20-0,40) 20. Vaccinet är också effektivt för att minska incidensen och mortaliteten hos hepatocellulärt karcinom 27,28.

Fördröjd administrering av en dos av vaccin vid födsel ökar risken för HBV-infektion. En studie visade att bland barn som är födda hos HBsAg-positiva mödrar ökar risken att utveckla infektionen signifikant om den första dosen av hepatit B-vaccinet administrerades efter 7 dagar jämfört med de barn som fick dosen 1-3 dagar efter födseln (oddsförhållande -8,6) 29,30.

Vaccindos och administrering

Den rekommenderade dosen varierar beroende på läkemedlet och åldern för den person som ska vaccineras. I allmänhet är dosen för spädbarn och barn (ålder ≤ 15 år) halva dosen för en vuxen. Vaccinet injiceras intramuskulärt in i den anterolaterala delen av låret (spädbarn och barn under 2 år) eller i deltoida muskeln (äldre barn och vuxna). Introduktion till skinkan rekommenderas inte, eftersom denna administreringsväg är associerad med en minskad nivå av skyddande antikroppar och skada på sciatic nerv. Hepatit B-vaccinet påverkar inte immunsvaret mot andra vacciner och vice versa. Således kan dosen av hepatit B-vaccinet administreras vid födseln med BCG-vaccinet, företrädesvis inom 24 timmar efter födseln. Om detta inte gäller för kombinationsvaccinet ska hepatit B-vaccin och andra vacciner ges till olika platser om dessa vaccinationer genomförs under samma besök hos den medicinska institutionen.

Vaccinationskalendrar

Det finns många alternativ för införlivande av hepatit B-vaccin i nationella immuniseringsprogram, och valet av immuniseringsschema beror huvudsakligen på programmatiska egenskaper. Eftersom perinatal och postnatal överföring är en viktig orsak till kronisk infektion, bör den första dosen av hepatit B-vaccin administreras så snart som möjligt (31, garantera närvaron av hepatit B-vaccin, där födseln sker den. Arbetet med att utveckla en ny värmebeständigt och är resistenta mot frysning vacciner Hepatit B kommer att bidra till ovannämnda försök. Dessutom krävs insatser för att förbättra föräldrarnas hälsa och att utbilda personal som är involverade i vacciner att öka medvetenheten om vikten av att administrera hepatit B-vaccin inom 24 timmar efter födseln 32. Immunogenicitetsdata för ett vaccin föreslår att en paus i vaccinationsschemat i någon åldersgrupp inte kräver en återupptagning av hela vaccineringskursen. Den första dosen, den andra dosen ska ges så tidigt som möjligt och intervallet mellan 2 och 3 doser ska vara minst 4 veckor. Om endast den 3: e dosen är försenad ska den ges så tidigt som möjligt 33. För tidiga barn bör vaccineras vid födseln och därefter vaccineras enligt det nationella vaccinet för hepatit B. Om barnets födelsevikt är 34, reser till platser där hepatit B delas ut 35, personer som injicerar droger, föredrar att ha sex med män, promiskuösa). Vaccination och andra förebyggande insatser kan rikta sig mot dessa populationer.

Obligatorisk vaccination mot hepatit B hos barn när de går i skolan och högre utbildningsinstitutioner utförs på vissa ställen och har lett till en snabb antagande av HBV-vaccination för barn och ungdomar i skolan i alla befolkningsgrupper. På samma sätt kan en policy om obligatorisk eller önskvärd vaccinering mot hepatit B på arbetsplatsen leda till hög vaccineringstäckning bland vårdpersonal och andra grupper som är utsatta för yrkesarbete. Tillgängligheten och användningen av gratis eller lågprisvaccin samt instruktioner som rekommenderar att vaccinet erbjuds på de platser där majoriteten av kunderna riskerar att ha stor infektionsrisk (till exempel i STI-kliniker, behandlingscentraler för injicering av drogbrukare och tjänster för män som föredrar sex med män) skulle eliminera många av hindren för att skydda dessa grupper från HBV-infektion.

Varaktighet av skydd och behovet av booster doser

Ju högre toppkoncentrationen av anti-HBs efter immunisering desto längre tid krävs vanligtvis för att minska antikroppar mot nivåer <10 mIU per ml 23. Ett visst antal långtidsstudier som genomförts i olika epidemiologiska strukturer, bekräftade att HBsAg bärare status eller kliniska hepatit B-patienter ses sällan bland framgångsrikt vaccinerade individer, även när koncentrationen av anti-HBs faller till ≤ 10 mIE per ml 20,36,37. Även frånvaron av ett anamnestiskt svar på boostervaccinering betyder inte nödvändigtvis att dessa individer är mottagliga för HBV. En studie i Kina, Taiwan-provinsen, visade att immuniseringen fortfarande är mycket effektiv för att minska HBsAg-positiv i 15-18 år efter en 4-dosers vaccinering för barn, trots att 63,0% av de vaccinerade inte har skyddande anti -HB och anti-HBs förblir odetekterbara hos 28,7% (158/151) av studiedeltagarna efter boosterdosen. En randomiserad kontrollerad studie i Gambia visade också att vaccinering som utförts under tidig barndom kan ge långvarigt skydd mot HBsAg-transport, trots att 15 år efter vaccinationen hade något mindre än hälften av de vaccinerade upptäckta anti-HBs antikroppstitrarna 40. Vidare har observationsstudier visat effektiviteten av den primära kursen av vaccination mot hepatit B för att förebygga förekomst av infektion i 22 år efter vaccination, utförd i spädbarn 41. Även kunskap om varaktigheten av skyddet mot infektion och sjukdom efter hepatit B vaccination är fortfarande ofullständig, inklusive kunskap om den potentiella rollen av subklinisk naturlig booster infektioner, inga avgörande bevis för att genomföra rekommendationerna i utövandet av en boosterdos av hepatit B-vaccin genom rutinimmuniseringsprogram.

Vaccination mot hepatit B hos immunkompromitterade personer

Några barn födda för tidigt underviktiga (42. Men vid en månads ålder kan för tidiga barn, oavsett initialvikt eller före natal ålder, svara ganska tillräckligt under födelseperioden 43.

Förhållanden som är förknippade med immunosuppression, inklusive progressiv HIV-infektion, kroniskt njursvikt, kronisk leversjukdom, bukssjukdom och diabetes, har förknippats med en minskning av immunogeniciteten efter vaccinadministrering. Hos HIV-positiva individer påverkar faktorer som virusbelastning, CD4-cellantal, kön, ålder, typ och varaktighet av HAART och arten av aids det immunologiska svaret mot hepatit B-vaccination. För att få adekvat skydd är det viktigt att vaccinera HIV-positiva personer som möjligt före. I det mer avancerade skedet av sjukdomen förbättrades inte dosen av rekombinant HBsAg från 10 μg till 40 μg inte nivån av serokonversion av anti-HBs 44.

Patienter som lider av kroniskt njursvikt har en särskild risk för HBV-infektion. I vissa fall administrerades mer än 3 doser vaccin eller stora doser av vaccin till dessa patienter eller båda. Två metaanalyser har inte visat några skillnader skyddseffekt av vaccinet hos individer som fick vaccinet av systemet föreskriver införandet av 3 doser, jämfört med de som fick vaccinationer för intensivare system, men med åldern observerades över en försvagad immunologiskt svar 44. Det rekombinanta hepatit B-vaccinet, som är avsett för vuxna med njurinsufficiens, är mer reaktivt men orsakar ett tidigare, högre och mer långvarigt svar i form av antikropps utseende än motsvarande kurs bestående av 4 dubbeldoser av standard hepatit B-vaccinet 46.

Kontra

Hepatit B-vaccinet är kontraindicerat endast för de som tidigare har haft allergiska reaktioner på någon del av vaccinet. Varken graviditet eller amning är kontraindicerad för användning av detta vaccin. Både prematura barn och HIV-positiva individer kan få dessa vaccinationer.

Test före och efter vaccination

Serologisk testning före vaccination rekommenderas inte som rutinundersökning. Med laboratoriekapacitet och där en sådan testning anses kostnadseffektiv kan serologisk screening leda till en minskning av antalet onödiga vaccinationer för personer som redan är immun från HBV och för att tillhandahålla dem med kronisk hepatit B med behandlings- och vårdfaciliteter. Test före vaccination kan utföras med en studie (för anti-HBc) eller av flera (till exempel anti-HBs och HBsAg). När ett test används, faller valet på anti-HBc-testet, eftersom det identifierar alla individer som har haft en HBV-infektion, inklusive de som har en kronisk infektion. Om testning mot anti-HBs före vaccination utförs för att bestämma immunitet efter en eventuell tidigare infektion, bör testning för HBsAg också utföras för att identifiera individer med kronisk infektion. Oavsett indikationerna för serologisk testning bör identifierade HBV-infekterade individer skyddas mot diskriminering och övertygelse.

Det finns inget behov av rutinmässig screening för immunitet hos individer efter vaccination, men detta rekommenderas för personer med hög risk, där den efterföljande hanteringen är beroende av kunskap om immunförsvaret. Följande grupper bör övervägas för testning efter vaccination: (1) individer som kan vara smittade av typen av verksamhet (2) spädbarn födda till HBsAg-positiva mödrar; (3) kroniska patienter som använder hemodialys, personer med HIV-infektion och andra immunkompromitterade personer, och (4) sexuella partners eller partners i användningen av sprutor för injektion av personer som är HBsAg-positiva. Testning ska ske 1-2 månader efter det att den sista dosen av vaccinet administrerades med användning av en metod för att bestämma skyddskoncentrationen av anti-HBs (≥ 10 mIU per ml).

Den europeiska konsensusgruppen om immunitet mot hepatit B rekommenderar att personer med nedsatt immunförsvar bör årligen bedöma deras anti-HBs47-koncentration. De individer som har en koncentration av anti-HBs 48.

Vaccinrelaterade biverkningar

Biverkningar efter immunisering mot hepatit B är sällsynta och vanligtvis milda. I placebokontrollerade studier observerades, med undantag för lokal smärta, manifestationer som myalgi och övergående feber inte oftare än hos placebogruppen (mindre än 10% bland barn och 30% av vuxna). Trots många långsiktiga studier har inga bevis tagits för förekomsten av allvarliga biverkningar som skulle vara associerade med hepatit B-vaccination. Rapporter av anafylaktiska reaktioner är mycket sällsynta. Tillgängliga data indikerar inte ett orsakssamband mellan hepatit B-vaccin och Guillain-Barré-syndrom eller demyeliniseringsstörningar, inklusive multipel skleros. Också finns det inga epidemiologiska data som indikerar orsakssambandet av vaccinet och syndrom av kronisk trötthet, artrit, autoimmuna sjukdomar, astma, plötslig spädbarnsdöd eller diabetes 49,50,51. WHO: s globala rådgivande kommitté för vaccinsäkerhet (GACVS) bekräftade den utmärkta säkerhetsprofilen för hepatit B-vaccinet 52.

Kostnadseffektivitet vid hepatit B-vaccination En studie av kostnadseffektivitet har visat att vaccinering av nyfödda barn mot hepatit B är kostnadseffektiv i länder med låg, medelhög och hög förekomst av 53,5. Nyligen genomförda studier i Gambia visade att utan en jämförelse med andra insatser, skulle vaccination mot hepatit B kostar 28 dollar på DALY (levnadsåren, funktionshinder justerad), när det gäller sociala förutsättningarna för 54 eller 47 dollar på Daly, med Betalarens perspektiv. Jämförbara resultat erhölls i Moçambique 55. I vissa geografiska områden med en mycket låg endemicitet ekonomiska data, vilket skulle ge möjlighet att göra ett rationellt val mellan selektiv och allmän rutin immunisering förblir osäkert, men de är baserade på den höga kostnaden för vaccinet sent 1990-talet. Det finns bevis för att rutinmässig vaccinering av högriskvuxna på platser som fängelser, medicinska anläggningar för STI, läkemedelsbehandlingar och sprutprogram kan leda till besparingar 57.

Passiv immunisering mot hepatit B

Midlertidig immunitet kan erhållas genom att administrera hepatit B immunoglobulin (IHG) som en förebyggande åtgärd efter kontakt med viruset. Profylaktisk användning det i kombination med hepatit B-vaccin (som är den aktiva immuniseringen) kan vara användbar för: (1) nyfödda vars mödrar är HBsAg-positiva, i synnerhet om de också HBsAg-positiv; (2) personer som har haft perkutan eller transmukosal kontakt med HBsAg-positivt blod eller kroppsvätskor; (3) personer som har haft sex med en HBsAg-positiv partner och (4) patienter att skydda mot HBV-reinfektion efter levertransplantation.

I regel bör IHH användas som ett tillägg till hepatit B-vaccin. Det verkar som om IHH inte undertrycker bildandet av anti-HBs efter samtidig administrering av IHH och hepatit B 2-vaccin. Faktum är att ökat skydd har visats hos nyfödda immuniserade med hepatit B-vaccin och IHH jämfört med administrering av endast vaccin 26.

Hos normala nyfödda födda till HBsAg-positiva, men HBeAg-negativa mödrar, skyddas mot infektion som förvärvats under perinatalperioden, uppnådd omedelbart efter födseln (inom 24 timmar) med hepatit B-vaccinering, förbättras något i händelse av ytterligare användning av IHH. Vidare är användningen av WIGA i de flesta fall svårt att ta hänsyn till försörjnings-, säkerhets- och kostnadsproblem 59.

WHO-ställning på hepatit B-vaccin

Alla spädbarn ska få sin första dos av hepatit B-vaccin så snart som möjligt efter födseln, helst inom de första 24 timmarna av livet. I länder med hög endemicitet, där HBV överförs huvudsakligen från moder till barn vid födseln eller från ett barn till ett annat i början av barndomen är det första vaccinet mot hepatit B särskilt viktigt vid födseln, men även i länder med medel och låg endemicitet, en signifikant andel kronisk infektion förvärvad till följd av en tidig överföring.

Införandet av hepatit B-vaccin inom 24 timmar efter födseln bör vara en indikator på utförandet av alla immuniseringsprogram, och rapporterings- och övervakningssystemen bör stärkas för att förbättra kvaliteten på data om vaccindoser som ges vid födseln. Nationella strategier för att förebygga perinatal transmission måste omfatta tillhandahållande av hepatit B-vaccin vid födseln och säkerställa hög vaccinationstäckning vid födseln av en kombination av en förstärkning av tjänster för mödrars och barns hälsa med närvaron av en erfaren sjukvårdspersonal för vaccination och den nya strategin för vaccination på väg för vaccinationer barn födda hemma.

Dosen av vaccinet, som administreras vid födseln, måste åtföljas för att slutföra den primära kursen av vaccination med introduktion av 2: a och 3: e doserna. I de flesta fall anses ett av två alternativ vara det mest acceptabla: (1) ett vaccinationsschema för hepatit B, vilket innebär att administrera 3 doser av vaccinet vid första dosen (monovalentvaccin) vid födseln och 2: e och 3: e dosen (monovalent eller kombinationsvaccin) administrerat vid den tidpunkt då 1: a och 3: e doserna av DPT administreras; eller (2) en kalender som föreskriver införande av 4 doser vaccin med införande av den första dosen (monovalentvaccin) vid födseln, följt av införandet av 3 doser av monovalent eller kombinationsvaccin, som vanligtvis administreras till spädbarn med andra rutinvaccinationer. Detta tillvägagångssätt kan vara något dyrare, men från en programmatisk synpunkt är det enklare än en 3-dygnskalender och resulterar inte i underimmunisering av de som inte har tillgång till vaccination vid födseln.

Det finns ingen anledning till boostervaccination mot hepatit B inom ramen för rutinmässiga immuniseringsprogram. Uppsamlingsvaccination bör övervägas för kohorter av barn med låg immuniseringstäckning, som ett sätt att öka antalet skyddade barn. Prioritet bör ges till yngre åldersgrupper, eftersom risken för att utveckla kronisk infektion är störst i dessa kohorter.

Catch-up-immunisering är en tidsbegränsad möjlighet att förebygga och bör övervägas på grundval av befintlig prioritering av dessa aktiviteter.

Behovet av vaccinering av fångst för äldre åldrar, inklusive ungdomar och vuxna, bestäms av de epidemiologiska egenskaperna hos hepatit B i landet och i synnerhet av den relativa betydelsen av att minska nivån av akuta sjukdomar associerade med HBV. I länder med hög endemicitet reducerar storskalig vaccination av spädbarn och småbarn snabbt förekomsten och överföringen av HBV. I en sådan situation är inkopplingsvaccinering för äldre barn och vuxna mindre viktigt och det är lämpligare att överväga det efter det planerade immuniseringsprogrammet för spädbarn har fastställts och en hög nivå av vaccinering mot hepatit B hos spädbarn och småbarn har uppnåtts.

I länder med medel eller låg endemicitet orsakas en relativt stor del av sjukdomsbördan av akuta sjukdomar i samband med HBV-infektion som förvärvas av äldre barn, ungdomar och vuxna. Under sådana epidemiologiska förhållanden kan infångningsimmuniseringsstrategier som riktar sig ungdomar betraktas som ett komplement till rutinmässig immunisering av spädbarn. Eventuella ytterligare målgrupper för infångningsimmunisering är de med riskfaktorer för HBV-infektion, såsom behovet av frekventa helblod eller blodprodukter, dialys, organtransplantatmottagare, personer som arbetar i fängelser, personer som injicerar droger, människor som har hushålls och sexuella kontakter med kroniska hepatit B-patienter, sexarbetare, samt hälsoarbetare och andra som kan ha kontakt med helblod eller blod uktami i färd med att utföra sina yrkesuppgifter. Dessutom ska resenärer som inte har fullföljt en hel kurs av hepatit B-vaccinationer få vaccin innan de lämnar för endemiska områden.

Världserfarenhet med användning av hepatit B-vaccin och omfattande recensioner som utförs av oberoende expertkommittéer, som GACVS, bekräftar vaccins utmärkta säkerhetsprofil. Men som med alla vacciner är det extremt viktigt att fortsätta att övervaka säkerheten hos vacciner.

WHO uppmanar alla regioner och länder att utveckla hepatit B-mål som är lämpliga för deras epidemiologiska situation. Hepatitmål är nödvändiga för folk eller undergrupper av en population av områden med medel eller hög endemicitet. Utvärdering av uppnåendet av dessa mål bör fokuseras på indikatorer på vaccinations täckning vid födseln och täckning av 3 doser vaccin. Utvärdering av resultaten är avgörande för att uppnå målen. Serologiska provundersökningar av målpopulationer kommer att fungera som ett sätt att mäta effekterna av immunisering och uppnå mål för infektionskontroll. Detta bör åtföljas av övervakning av akuta former av sjukdomen och insamling av data om förekomsten. N

1 Goldstein ST et al. Den globala hepatit B sjukdomsbörden och vaccinationspåverkan. International Journal of Epidemiology, 2005, 34: 1329-1339.

2 Beasley RP et al. Förebyggande av perinatalt överförd hepatit B-virusinfektion med hepatit B immunoglobulin och hepatit B-vaccin. Lancet, 1983, 2: 1099-1102.

3 Wong VC et al. Förebyggande av HBsAg-bäraren genom administrering av hepatit B-vaccin och hepatit B-immunoglobulin. Dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet, 1984,1: 921-926.

4 de la Hoz F et al. Rekombinant vaccin: faktorer som påverkar infektion och effekt av hepatit B-virus. International Journal of Infectious Diseases, 2008, 12: 183-189.

5 Margolis HS et al. Förebyggande av hepatit B-virusöverföring genom immunisering. En analys av nuvarande rekommendationer. Journal of the American Medical Association, 1995, 274: 1201-1208.

6 Goldstein ST i al. Incidens och riskfaktorer för hepatit B i USA, 1982-1998: konsekvenser för vaccinationsprogram. Journal of Infectious Diseases, 2002, 185: 713-719.

7 Se WHO / IVB 2008 databasen på http://www.who.int/immunization_monitoring/data/year_vaccine_introduction.xls och Global och regional immuniseringsprofil. Genève, Världshälsoorganisationen, Vaccine-preventable disease monitoring system, 2009 (http://www.who.int/immunization_monitoring/en/globalsummary/GS_GLOProfile.pdf, åtkomst september 2009).

8 Dumolard L et al. Genomförande av nyfödd hepatit B-vaccination - över hela världen, 2006. Morbiditet och mortalitetsveckrapport, 2008, 57: 1249-1252.

9 Hyams KC. Risker för kroniskhet av följande hepatit B-virusinfektion: en granskning. Kliniska infektionssjukdomar, 1995, 20: 992-1000.

10 Nikolopoulos GK et al. Effekter av hepatit B-virus hos HIV-infekterade individer: en kohortstudie och metaanalys. Kliniska infektionssjukdomar, 2009, 48: 1763-1771.

11 Beasley RP, Hwang LY. Översikt över epidemiologin av hepatocellulärt karcinom. I: Hollinger FB, Citron SM, Margolis HS, eds. Viral hepatit och leversjukdom. Förlopp av 1990 års internationella symposium om viral hepatit och leversjukdom. Baltimore, Williams Wilkins 1991: 532-535.

12 Lok AS, McMahon BJ. AASLD praktik riktlinjer. Kronisk hepatit B: uppdatering 2009. Hepatologi, 2009, 50: 1-36.

13 Liaw YF et al. APASL riktlinjer för HBV-hantering. Hepatology International, 2008, 2: 263-283.

14 EASL kliniska praktiska riktlinjer: hantering av kronisk hepatit B. Journal of Hepatology, 2009, 50: 227-242.

15 Amirzargar AA et al. HLA-DRB1, DQA1 och DQB1 responders och icke-responders till rekombinant hepatit B-vaccin. Iransk Journal of Immunology, 2008, 5: 92-99.

16 Beran J. Hepatit B prehemodialys och hemodialyspatienter. Expertutlåtande om biologisk terapi, 2008, 8: 235-247.

17 Bavdekar SB et al. Immunogenicitet och säkerhet för diphtheria tetanus helceller pertussis hepatit B / Haemophilus influenzae typ b-vaccin hos indiska spädbarn. Indian Paediatrics, 2007, 44: 505-510.

18 Pichichero ME et al. Difteri, tetanustoxoid, acellulär pertussis, hepatit B och inaktiverat poliovirusvaccin, konjugatvaccin och konjugatvaccin av Haemophilus influenzae typ b. Journal of Pediatrics, 2007, 151: 43-49, e1-2.

19 Heininger U et al. Boosterimmunisering med en hexavalent difteri, tetanus, acellulär pertussis, hepatit B, inaktiverat poliovirusvaccin och dop. Vaccin, 2007, 25: 1055-1063.

Jack Jack et al. Vilken nivå av hepatit B antikropp är skyddande? Journal of Infectious Diseases, 1999, 179: 489-492.

21 Viviani S et al. Hepatit B-vaccinering i Gambia: skydd mot vagn vid 9 års ålder. Vaccin, 1999, 17: 2946-2950.

22 Bialek SR et al. Perspektiv av skydd mot hepatit B-virusinfektion bland ungdomar vaccinerade med hepatit B-vaccin som börjar vid födseln: en 15-årig uppföljningsstudie. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27: 881-885.

23 Floreani A et al. 18 års erfarenhet av vårdpersonal efter vaccination mot HBV. Vaccin, 2004, 22: 607-610.

24 Averhoff F et al. Immunogenicitet av hepatit B-vacciner. Konsekvenser för personer med yrkesskada vid hepatit B-virusinfektion. American Journal of Preventive Medicine 1998,15: 1-8.

Tan Tan et al. Immunogenicitet av rekombinant jäst-härlett hepatit B-vaccin i icke-respondenter till perinatal immunisering. Journal of the American Medical Association, 1994, 271: 859-861.

26 Lee C et al. Hepatit B-immunisering för nyfödda spädbarn av hepatit B-ytantigen-positiva mödrar. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006, (2): CD004790.

27 Chang MH et al. Universell hepatit B-vaccinering i Taiwan och förekomsten av hepatocellulärt karcinom hos barn. Taiwan Childhood Hepatom Study Group. New England Journal of Medicine, 1997, 336: 1855-1859.

28 Betygsättningstabell I med nyckelreferenser. Slutsatser: (i) måttlig hepatit B-infektion; (ii) incidens av hepatocellulärt karcinom; (iii) Dödlighet från HCC. För ytterligare information, se: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_ 24hours.pdf

29 Marion SA et al. Långvarig uppföljning av hepatit B-vaccin hos spädbarn av bärarmödrar. American Journal of Epidemiology, 1994, 140: 734-746.

30 Betygstabell II med nyckelreferenser. Slutsats: (i) Måttlig kvalitet bevis för hepatit B-vaccin ges inom 7 dagar efter födseln för att förhindra HBV-infektion; (ii) bevis av måttlig kvalitet för att stödja kronisk HBV-infektion. För ytterligare information, se: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_7days.pdf

31 Dumolard L et al. Genomförande av nyfödd hepatit B-vaccination - över hela världen, 2006. Morbiditet och mortalitetsveckrapport, 2008, 57: 1249-1252.

32 Levin CE et al. Hepatit B-vaccin i en förfylld spruta i Indonesien. Bulletin of World Health Organization, 2005, 83: 456-461.

33 Mangione R et al. Fördröjd tredje hepatit B-vaccindos och immunsvar. Lancet 1995, 345: 1111-1112.

34 Arbetshälsa: global handlingsplan. Sixtiet Världshälsoförsamling, 2007 (http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA60/A60_R26-sv.pdf, åtkomst september 2009) (WHA60 / A60_R26).

35 Vaccin-förebyggbara sjukdomar och vacciner. I: Internationell resa och hälsa. Genève, WHO, 2009: 106-107 (tillgänglig på http://www.who.int/ith/ITH2009Chapter6.pdf).

36 Banatvala JE, Van Damme P. Hepatit B-vaccin - behöver vi boosters? Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10: 1-6.

37 Yuen MF et al. 18-årig uppföljningsstudie av en prospektiv randomiserad studie av hepatit B-vaccinationer. Klinisk gastroenterologi och hepatologi, 2004, 2: 941-945.

38 Hammitt LL et al. Hepatit B-immunitet hos barn vaccinerade med rekombinant hepatit B-vaccin som börjar vid 15 år. Vaccin, 2007, 25: 6958-6964.

39 Lu CY et al. Humoral och cellulär immunrespons till en hepatit B-vaccinbooster 15-18 år efter neonatal immunisering. Journal of Infectious Diseases, 2008, 197: 1419-1426.

40 van der Sande MA et al. Långsiktigt skydd mot transport av hepatit B-virus efter spädbarnsvaccination. Journal of Infectious Diseases, 2006, 193: 1528-1535.

41 Betygsättningstabell III med nyckelreferenser. Slutsats: (i) Huvudserien av hepatit B-vaccin för hepatit B i 15 år efter vaccination av spädbarn. ii) vaccination för att förhindra kronisk HBV-infektion i 15 år efter vaccination av spädbarn (iii) lågkvalitativt vaccin för att förhindra hepatit B-vaccin för att förhindra postvaccination av spädbarn. För ytterligare information, se: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_duration.pdf

42 Losonsky GA et al. Hepatit B-vaccination av prematura barn: en rekommendation för försenad immunisering. Pediatrics, 1999, 103: E14.

43 Saari TN. Immunisering av prematura och lågfödda viktiga spädbarn. Pediatrics, 2003, 112: 193-198. (American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases).

44 Cornejo-Juárez P et al. Randomiserad kontrollerad studie av hepatit B-virusvaccin hos HIV-1-infekterade patienter som jämförde två doser. Aidsforskning och terapi, 2006.3: 9.

45 Schroth RJ et al. Hepatit B-vaccination för patienter med kroniskt njursvikt. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, (3): CD003775.

46 Kong NC et al. Ett nytt adjuvansvaccin hos hemodialyspatienter. Kidney International, 2008, 73: 856-862.

47 europeiska konsensusgruppen om immunitet mot hepatit B. Är boosterimmuniseringar nödvändiga för livslång hepatit B-immunitet? Lancet, 2000, 355: 561-565.

48 Mast EE, Ward JW. Hepatit B-vacciner. I: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vacciner, 5: e utgåvan. Oxford, Saunders Elsevier, 2008: 205-241.

49 Mikaeloff Y et al. Hepatit B är ett inflammatoriskt demyeliniseringsvaccin efter en första barndomsavsnitt av CNS. Brain, 2007, 130: 1105-1110.

50 Yu O et al. Hepatit B-vaccin och sköldkörtelsjukdom: en Vaccine Safety Datalink-studie. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2007, 16: 736-745.

51 Duclos P. Följande är ett vaccin mot hepatit B. Expertutlåtande om drogsäkerhet, 2003, 2: 225-231.

52 Se http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/en/index.html

53 Harris A, Yong K, Kermode M. Hib-HepB: ett beslut analytiskt förhållningssätt till kostnadseffektivitet. Australian Journal of Public Health, 2001, 25: 222-229.

54 Kim SY, Salomon JA, Goldie SJ. Låginkomstländer har fått en ekonomisk utvärdering av hepatit B: använder kostnadseffektivitet överkomliga kurvor. Bulletin of World Health Organization, 2007, 85: 833-842.

55 Griffiths UK, Hutton G, Das Dores Pascoal E. Kostnaden för effektivitet för att införa hepatit B-vaccin i infant immuniseringstjänster i Moçambique. Hälsopolitik och planering, 2005, 20: 50-59.

56 Beutels P et al. Konsensus uttalande med inriktning mot viral hepatit. Pharmacoeconomics, 2002, 20: 1-7.

57 Rich JD et al. En översyn av fallet för hepatit B-vaccination av högriskvuxna. American Journal of Medicine, 2003, 114: 316-318.