Ny hepatit C Cure

WHO officiell statistik hävdar att minst 150 miljoner människor är bärare av hepatit C-viruset (HCV-infektion). Bland dem dör 300 tusen människor varje år på grund av leverfel som orsakas av virusbelastning. I Ryssland, statistiken över antalet infekterade "floats" på grund av bristen på tillförlitliga data. Experter menar dock att epidemiologin i Ryska federationen är cirka 5-7 miljoner smittade, vilket motsvarar 2,5% av landets totala befolkning.

"Fri" behandling i Ryska federationen

Idag är den enda behandlingen för hepatit C interferon, eventuellt i kombination med ribavirin, även om det har kliniskt bevisats att dess effektivitet inte överstiger 40%. Dessutom kan det inte kallas allmänt tillgängligt, eftersom en kurs på 12-36 månader behövs, vars kostnad varierar från 0,5 till 1 miljon rubel, respektive. I genomsnitt kostar behandlingen av en patient 840 tusen rubel.

I detta avseende tillämpar Rysslands hälsovårdsministerium särskilda program för den så kallade fria behandlingen. Från 2007 till 2009 I olika regioner i landet finansierades patienter som lider av kronisk hepatit C. Men i själva verket på grund av den enorma listan över byråkratiska förfaranden fick endast 10% av patienterna i behov en fri kurs. Sedan 2010 började de gratis behandla de som samtidigt smittats med både HCV- och hiv-infektion. Således är flertalet medborgare i Ryska federationen i själva verket inte behandling tillgänglig.

Det är rättvist att säga att i augusti 2016 lanserades ett riskdelningsprogram som övervakas av Hälsodepartementets främsta hepatolog, P.O. Bogomolov. Det speciella med detta program är att förändra paradigmet för genomförandet av handelsaktiviteter av läkemedelsföretag. Det innebär att läkemedel för patienter med hepatit C kommer att upphandlas genom en uppskjuten betalning. Dessutom kommer hela produktionen att betalas endast om det efter användning av droger blir bättre.

Förhandlingar pågår i ett liknande samarbete med flera läkemedelsföretag. Dessutom, enligt Bogomolov, uttryckte inte bara inhemska utan också utländska tillverkare en önskan om att delta i detta projekt. Specifika märken har dock ännu inte nämnts, och det är ännu inte känt vilka byråkratiska problem som människor kommer att behöva möta för att delta i detta program.

Nya droger

Inte bara den höga förekomsten av infektion uppmuntrar forskare att utveckla nya droger, men också låg effekt, hög kostnad och många biverkningar som är karakteristiska för klassisk terapi med interferon och ribavirin. Forskningens huvudfokus är utvecklingen av läkemedel som direkt förstör viruset och reducerar dess replikering utan hepatotoxiska biverkningar. En viktig roll spelas av studier av virusets molekylära struktur för att isolera de huvudsakliga DNA-fragmenten som stimulerar utvecklingen av den patologiska processen.

Under forskningen utvecklades inhibitorer av virala polymeraser och proteiner, vilket visade en ganska hög effektivitet. De flesta läkare tror emellertid att dessa droger inte är oberoende och är effektiva endast när de kombineras med interferon. Några avancerade läkemedelsformer tillåter dig dock att modifiera antiviral terapi och överge de hepatotoxiska aktiva substanserna.

Om läkemedlets namn slutar med "-previr", hör det till gruppen av virusproteashämmare, om "-buvir" - då till polymerasinhibitorer, och om "-asvir" - sedan till NS5A-proteinhämmare. Experimentella droger, i synnerhet mikro-RNA-blockerare av viruset (Miravirsen) ingår i en separat grupp.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Den första framgångsrika utvecklingen inom området för att skapa effektiva droger för HCV-infektion var Telaprevir (Inviso) och Boceprevir-läkemedel. Dessa läkemedelsreglerade åtgärder, som tillhör gruppen av proteashämmare, utvecklades under 2011. Under tre år genomfördes kliniska prövningar i USA och Europa, vilket ledde till att deras effektivitet fastställdes.

Fram till tillkomsten av Telaprevir och Boceprevir utvecklades proteashämmaren BILN 206 2004. Studier har visat att detta ämne i två dagar minskade virusbelastningen med 100-1000 gånger. Drogen gick dock inte till försäljning på grund av dess höga kardiotoxicitet.

Nu ordineras Telaprevir (kurs om 12 veckor) och Boceprevir (kurs om 24 veckor) i form av en gemensam trestegsbehandling, vilket tolereras ganska väl av patienterna. Konceptet med trestegsbehandling innebär samtidig mottagning av Telaprevir eller Boceprevir, Interferon och Ribavirin. Av biverkningarna finns det kanske en liten hudklapp och smärtstörningsskada. Det noterades att effektiviteten av dessa läkemedel ökat signifikant från 34% till 81% om patienten tidigare har tagit interferon och ribavirin. Men medan den genomsnittliga effektiviteten hos dessa läkemedel är bara 60%.

Det är etablerat att Telaprevir bidrar till ackumuleringen i kroppen av resistenta mutagena former av viruset. Trots att läkare tror att de redan bildas under patogenesen av hepatit C. Antalet mutagener är 0,2-2% av alla virusceller.

Mer intressant utveckling kan kallas Narlaprevir - ett läkemedel skapat av ryska forskare 2009. Omedelbart efter syntesen av ett stabilt molekylärt komplex började storskaliga kliniska prövningar och tillförlitliga resultat erhölls 2016. Det visade sig att efter en sexmånadersperiod bland patienter med den första genotypen av HCV-infektion registrerades ett bestående virologiskt svar hos 89% av de primära patienterna och hos 70% av dem som redan fått Interferon-behandling. Dessa resultat är av stor betydelse, eftersom behandlingen med interferon + ribavirinregimen visade en positiv trend hos 59% respektive 24% av patienterna.

Utvecklingen av Narlaprevir genomfördes i samarbete med Texas Institute of Liver, och totalt 700 miljoner rubel spenderades på detta projekt, varav 120 miljoner var från budgetmedel. Det tillkännagavs om frisläppandet av detta läkemedel på en bred marknad, och tillverkaren lovade att priset skulle vara flera gånger lägre än sina utländska motsvarigheter. Det finns bevis för att det nu produceras på Yaroslavl-växten av droger och säljs under handelsnamnet Arlansa.

Sofosbuvir

En annan riktning bland de nya drogerna är Sofosbuvir, en nukleotidanalog som säljs under handelsnamnet Sovaldi. Den ingår i listan över WHO: s viktigaste droger, men kostnaden kan kallas exorbitant för en vanlig person. Flera behandlingsregimer med Sofosbuvir används för närvarande:

Kliniska studier har visat att användningen av Sofosbuvir kan minska interferonbehandlingstiden med 2-4 gånger och minska antalet biverkningar betydligt.

De största produktionskrafterna är lokaliserade i Indien, och här produceras Sofosbuvir under ett dussin olika kommersiella namn. Samtidigt produceras de i verkligheten i två fabriker i olika städer, och det finns ingen grundläggande skillnad mellan produktionsegenskaperna. Tabletterna från det första företaget eller fabriken (Hetero Laboratories Limited) har en ljusgul färg med inskrifterna "S14" och "H" på sidorna. Tabletterna i det andra företaget (Natco Pharma Limited) är tillverkade i brun färg och har inskriften "400". Det är hela skillnaden, och deras sammansättning och princip om farmakologisk verkan är densamma.

Viktigast är att alla Sofosbuvir-produkter som säljs är samma tabletter gjorda i Indien. De distribueras bara med olika namn och olika priser, med andra ord, detta är en marknadsföringskurs för mellanhänder. Därför är det ingen mening att ta ett dyrare läkemedel, eftersom det redan är dyrt. Bland de säljade generika (högkvalitativa motsvarigheter) kan du vara uppmärksam på Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir etc.

Sofosbuvir +...

Från 2013 till idag är Sofosbuvir fortfarande en av de viktigaste komponenterna i interferonfri behandling. Därför används den som den huvudsakliga aktiva substansen i kombination med andra droger. Som ett resultat av syntesen av flera kemiska komponenter skapades beredningar med följande kommersiella namn:

  • Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - denna polymerasinhibitor godkändes av FDA, ansvarig för övervakning och kvalitet av amerikanska droger, som ett effektivt verktyg utan interferonbehandling för korrigering av patienter med någon HCV-genotyp. Människor utan cirros får en tre månaders kurs, vars effektivitet är 100% med 2: a, 4: e och 6: e genotyperna, och även 98% med resten. Patienter med komprimerad cirros har förskrivit en tre månaders kurs, vars effektivitet enligt resultaten av kliniska prövningar är 83%. Om du ger människor läkemedlet i 6 månader, uppnås ett bestående virologiskt svar hos 86% av patienterna. De som lider av den sönderfallna skedenkrisen visade en sexmånadersperiod av Epclusa tillsammans med Ribavirin, vilket gjorde det möjligt att bota 94% av patienterna. Det bör dock noteras att kostnaden för drogen i USA är $ 75.000;
  • Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) är det tredje WHO-godkända läkemedlet för behandling av kronisk hepatit C, men den är endast effektiv med den 1: a genotypen. Som ett resultat av kliniska prövningar visades det att effektiviteten hos Harvoni är densamma vid monoterapi och samtidigt med administration av Ribavirin. En vidhängande virologisk effekt observeras hos 99% av patienterna med fibrotisk degenerering av levern och hos 95% av patienter med cirros. Fram till 2015 köpte läkemedlet Sovaldi i Georgien för det statliga behandlingsprogrammet, varav 20 tusen personer av 160 tusen trängseln var fallande. År 2016 beslutade det georgiska hälsovårdsministeriet att köpa Harvoni, eftersom ett sådant behandlingsschema är lite billigare och effektivare. Generics Hepcinat LP och Twinvir har en liknande effekt och effekt.

Frågan om rådgivningen att köpa generics är nu öppen. De som får dyr behandling med ursprungliga droger i Tyskland, Israel eller USA, hävdar att det bara kan hjälpa till. Människor med en mer blygsam ekonomisk situation säger att det inte finns något behov av att betala för mycket, eftersom generiker också hjälper till att återhämta sig. Därför löses tvister endast ekonomiskt. När allt kommer omkring, om en tre månaders kurs kostar Harvoni $ 50,000, kommer samma Twinvir att kosta 2100 dollar.

Men när man köper analoga är det väldigt viktigt att inte köra in i en falsk. Officiell generisk produktion med licensierad franchise ligger endast i Indien. Kvaliteten på analoger som produceras i Kina eller Egypten är fortfarande i tvivel.

Orimligt höga priser på läkemedel som Harvoni, Telaprevir och andra tillverkare förklarar så här: "Det är fortfarande billigare och säkrare än transplantation". Det vill säga, en sådan kostnad är kommersiellt konstruerad och orelaterad med de tekniska svårigheterna med tillverkning av droger.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Förutom de kombinerade drogerna, som består av Sofosbuvir, kan patienten ta droger separat, till exempel Sofosbuvir med Daclatasvir eller Simeprevir. Kombinationen Sofosbuvir + Ledipasvir ses inte längre som en kombination av två separata läkemedel på grund av frisättningen av Harvoni och generika.

När det gäller Daclatasvir och Simeprevir, båda släpptes 2015 som ett tillägg till Sofosbuvir för att öka effektiviteten. Förekomsten av dessa komponenter ökade emellertid endast kostnaden för allmän terapi med 66 000 dollar och som ett resultat uppgick den till 170 000 dollar (2015, USA). Preference för en eller annan typ av terapi ges beroende på patientens individuella historia och aktuella tillstånd. Nu erbjuder läkare sådana behandlingsregimer:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Pris: Ungefärligt pris i början av 2013 är 4000 $ per paket (månadspris).

ingredienser:

aktiv beståndsdel: boceprivir;
1 kapsel innehåller 200 mg boceprevir;
mikrokristallin cellulosa, laktos, pregelatiniserad stärkelse, natriumkroscarmellos, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat.
Kapsel: locket innehåller järnoxidrött (E 172), järnoxidgult (E 172), titandioxid, gelatinhus: innehåller järnoxidgult (E 172), titandioxid, gelatin.

Doseringsform
Kapslar.

Farmakoterapeutisk grupp
Antivirala medel för systemisk användning. Proteashämmare.

ATC-kod J05A E12.

Kliniska egenskaper.

Indikationer för användning

VICTRELIS ® (Boceprevir) är indicerat för behandling av kronisk hepatit C i kombination med peginterferon alfa och ribavirin hos vuxna patienter (18 år och äldre) med den första genotypen av viruset och kompenserad leversjukdom, inklusive levercirros, som inte tidigare fått behandling eller de som inte har fått svarade på tidigare interferon- och ribavirinbehandling. VICTRELIS ® ska inte användas som monoterapi, men endast i kombination med peginterferon alfa och ribavirin.

• känslighet för den aktiva substansen eller för något hjälpämne i läkemedlet.

• Kombinerad användning med droger, vars avstånd i hög grad beror på CYP3A4 / 5 och med hög koncentration i plasma som binder tunga och / eller livshotande fenomen: midazolam och triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinashämmare, simvastatin, lovastatin och ergotderivat.

Dosering och administrering.

Behandling med Viktrelis bör utföras av en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit C.

VICTRELIS ® används i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. dos

VICTRELIS ® är 800 mg (fyra 200 mg kapslar) tre gånger om dagen (var 7-9 timmar) med måltider. Dosen kan vara olika för olika patientgrupper, till exempel patienter med levercirros.

Maximal dos är 2400 mg.

Att ta drogen utan mat kan leda till en minskning av dess effektivitet.

Schemat för användning av VICTRELIS ® som en del av kombinationsbehandling hos patienter utan levercirros som inte tidigare fått behandling, svarade delvis eller återkommit under tidigare behandling med interferon och ribavirin.

• Initiering av behandling med peginterferon alfa och ribavirin i 4 veckor (veckor 1-4 av behandlingen).

• Lägga till VICTRELIS ® 800 mg (fyra kapslar 200 mg) tre gånger om dagen (var 7-9 timmar)

gemensamt peginterferon alfa och ribavirinbehandling efter 4 veckors behandling. Baserat på patientens respons på behandling (försvinnande av HCV-RNA och den 8: e, 12: e och 24: e behandlingsveckan) bestäms behandlingenstiden (se tabell 1).

Tabell 1. Bestämning av behandlingens varaktighet

Om patientens HCV-RNA-nivå vid vecka 12 är större än eller lika med 100 IE / ml eller detekteras vid vecka 24, bör behandlingen slutföras.

Plasma HCV-RNA-nivån mäts med hjälp av en Roche COBAS ® TaqMan ® analysator.

med en lägre kvantifieringsgräns på 25 IE / ml.

Alla patienter med cirros och patienter med nollsvar

Den rekommenderade varaktigheten av behandlingen är 48 veckor: 4 veckors behandling med peginterferon alfa och ribavirin + 44 veckors behandling med peginterferon alfa, ribavirin och Victrelos (se reglerna för stoppbehandling, tabell 1). Peginterferon alfa, ribavirin och Victreis-behandling efter de första fyra veckorna av behandling med peginterferon alfa och ribavirin bör vara minst 32 veckor. Om risken för biverkningar av Victralis ökar (oftare - anemi) och om patienten inte tolererar behandling, är det nödvändigt att överväga möjligheten att endast ta peginterferon alfa och ribavirin under de senaste 12 veckorna av behandlingen. Om en patient saknar en dos och mindre än 2 timmar kvarstår till nästa dos, ska den missade dosen avbrytas. Om patienten saknar en dos och mer än 2 timmar kvar före nästa dos ska den missade dosen tas med måltider och den vanliga dosen ska återställas.

Att minska dosen av Victralis rekommenderas inte. Om patienten har haft allvarliga biverkningar i samband med peginterferon alfa och / eller ribavirin, bör doserna av dessa läkemedel minskas (se anvisningar för medicinsk användning av dessa läkemedel). Victralis ska inte ges om peginterferon alfa och ribavirin inte tas.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt njur- och / eller leverinsufficiens av någon svårighetsgrad behöver inte dosjustering. Victrelos studerades inte hos patienter med dekompenserad cirros.

Fig. 1 Terapi hos tidigare obehandlade vuxna patienter utan cirros

Fig. 2 Terapi hos vuxna patienter i vilka tidigare behandling var ineffektiv

Fig.3. Terapi, bestämd av virologiskt svar, hos icke-respondenter och alla patienter med cirros

De vanligaste biverkningarna på den kombinerade behandlingen med Viktralis och peginterferon alfa och ribavirin var svaghet, anemi, illamående, huvudvärk. Den vanligaste orsaken till dosreduktion var anemi, vilket var vanligare hos patienter som använde Victralis i kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin än hos dem som tog peginterferon alfa-2b och ribavirin separat. Biverkningarna listade i tabell 2 kan klassificeras i följande kategorier efter frekvens: mycket ofta (≥ 1/10), ofta (≥ 1/100 till ® för fertilitet, som var omvänd.

Studier av användning av Victrelos hos gravida kvinnor har inte genomförts, så läkemedlet är kontraindicerat under graviditeten. Kvinnor av reproduktiv ålder under användningen av läkemedlet måste använda effektiva preventivmedel.

Boceprevir utsöndras i bröstmjölk, därför är det omöjligt att utesluta risken för läkemedlets effekt på nyfödda och spädbarn. På grund av sannolikheten för biverkningar hos spädbarn bör amning stoppas före behandling.

Säkerheten och effekten av boceprevir hos barn har ännu inte fastställts.

Applikationsfunktioner

Peginterferon alfa och ribavirinbehandling kan orsaka anemi under den 4: e veckan av behandlingen. Tillsatsen av dubbel behandling med Viktralis är förknippad med en ytterligare minskning av hemoglobinkoncentrationen upp till 1 g / dl på den 8: e veckan. Således, innan behandling påbörjas, på 4: e och 8: e veckan och i framtiden, är det nödvändigt att noggrant övervaka blodprovet. Om serumhemoglobinkoncentrationen är under 10 g / dl (eller 6,2 mmol / l), bör anemi justeras.

Kontroll av dosreduktion och / eller suspension av mottagande av ribavirin ges i instruktionerna för ribavirin.

Tillägget av Victreis-terapi kan också leda till neutropeni, vars svårighetsgrad är större än med användning av peginterferon alfa-2b och ribavirin. En större frekvens av livshotande infektioner observerades hos Victreis än i kontrollgruppen. Övervakning av antalet neutrofiler bör utföras i början av behandlingen och regelbundet under behandlingen. Snabb bedömning och behandling av infektion rekommenderas.

Antalet blodplättar när VICTRELIS ® togs tenderade också att minska jämfört med patienter som tog en dubbel dos av läkemedlet. Andra förändringar i laboratorieparametrar relaterade till en ökning av patientens blodtriglycerider, urinsyra och totalt kolesterol.

Den kombinerade användningen av peginterferon alfa-2a jämfört med peginterferon alfa-2b

Kombinationen av Victralis och peginterferon alfa-2a var förknippad med en högre förekomst av neutropeni och infektioner.

Läkemedel som innehåller drospirenon

Försiktighet bör utövas för patienter som tar droger som innehåller drospirenon, liksom hos patienter som tar kaliumsparande diuretika på grund av hyperkalemi. För att förhindra detta är det nödvändigt att överväga användningen av andra preventivmedel.

Ansökan till patienter med nollsvar

Baserat på data från en retrospektiv analys som genomfördes i vecka 4 hos patienter som tog peginterferon alfa-2b och ribavirin jämfört med baslinjen kan patienter med nollrespons få några positiva reaktioner när de tillsätts till VICTRELIS ® -behandling.

Monoterapi med HCV-proteashämmare

Baserat på resultaten från kliniska studier är användningen av Victreis omöjlig utan kombinationsbehandling av hepatit C-viruset genom en stor sannolikhet att öka resistansen. Det är inte känt vilken effekt Victrelis-behandlingen kommer att ha på aktiviteten av HCV-proteashämmarna införda därefter, inklusive upprepad behandling med Vikrelis.

Användning för patienter med HIV-infektion

Säkerheten och effekten av Victralis som monoterapi och i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C-genotyp 1 har inte bevisats hos patienter med HIV-infektion och HCV. Klinisk forskning pågår.

Används för patienter med viral hepatit B

Används för patienter med organtransplantationer.

Använd till patienter med viral hepatit C andra genotyper

Det finns tecken på risken att förlänga QT-intervallet.

Användning till patienter med sällsynta ärftliga störningar

Patienter med sällsynta ärftliga störningar i form av galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Äldre patienter

Antalet patienter över 65 år som ingick i VICTRELIS ® -studierna var otillräckliga för att bestämma skillnaden i dosering. Erfarenheten visar frånvaron av en kliniskt signifikant skillnad mellan svaret hos äldre och unga patienter.

Möjligheten att påverka reaktionshastigheten vid körning av motorfordon eller andra mekanismer

Vissa reaktioner vid användning av Victelis i kombination med pegylerad interferon alfa och ribavirin kan påverka reaktionshastigheten. Det individuella svaret på VICTRELIS ® i kombination med pegylerat interferon alfa och ribavirin kan fluktuera. Patienterna ska informeras om fall av svaghet och yrsel (se "Biverkningar"). För mer information om pegylerad interferon alfa och ribavirin, se respektive instruktioner.

Interaktion med andra droger och andra typer av interaktioner

Victrelos är en potent CYP3A4 / 5-hämmare. Läkemedel som ursprungligen metaboliserades av CYP3A4 / 5 kan ha större effekt vid användning av VICTRELIS ®, vilket kan öka eller förlänga terapeutiska effekter och biverkningar (se tabell 3). Victralis inhiberar inte eller inducerar andra CYP450 enzymer. Läkemedlet metaboliseras delvis av enzymet CYP3A4 / 5. Den kombinerade användningen av VICTRELIS ® med läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4 / 5 kan förbättra eller försvaga Victres effekt.

Victelis i kombination med pegylerad interferon alfa och ribavirin kontraindiceras när de tas tillsammans med läkemedel vars clearance i stor utsträckning beror på CYP3A4 / 5 och med förhöjda plasmakoncentrationer som binder tunga och / eller livshotande tillstånd, är dessa: oral midazolam, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, kinidin och ergotderivat (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylmergonin).

Data för farmakokinetiska interaktioner

Läkemedel för terapeutiska ändamål

Interaktion *

Rekommendationer för lokal mottagning

ketokonazol

(ketokonazol 400 mg 2 gånger om dagen + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir Cmax ↑ 41%

boceprevir Cmin inte tillämpad

Kombinationen av Victralis och ketokonazol (eller andra antifungala medel) ordineras mycket noggrant.

Nukleosid Reverse Transcriptase Inhibitors

tenofovir

(Tenofovir 300 mg en gång dagligen + Victelis 800 mg 3 gånger om dagen)

boceprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir Cmax ↔ 5%

boceprevir Cmin ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

tenofovir Cmax ↑ 32%

För Victralis och Tenofovir är dosjustering inte nödvändig.

Non-nukleosid indikerar överväxande transkriptaser

Efavirents

(efavirenz 600 mg en gång + viclis 800 mg 3 gånger om dagen)

boceprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir Cmax ↔ 8%

boceprevir Cmin ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz Cmax ↔ 11%

Koncentrationen av Victrelis i plasma före nästa dos minskades när den togs med efavirenz. Det kliniska resultatet av denna nedgång har inte utvärderats direkt.

ritonavir

(ritonavir 100 mg en gång + viclis 400 mg 3 gånger om dagen)

boceprevir AUC ↔ 19%

boceprevir Cmax ↓ 27%

boceprevir Cmin ↔ 4%

Det finns inga data angående användningen av ritonavir i kombination med proteashämmare. För Victralis och ritonavir krävs inte dosjustering.

Drospirenon / etinylestradiol

(Drospirenon 3 mg en gång + etinylestradiol 0,02 mg en gång + Victreis 800 mg 3 gånger om dagen)

Drospirenon AUC ↑ 99%

Drospirenon Cmax ↑ 57%

etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenon är en CYP3A4 / 5-hämmare)

Patienterna bör vara försiktiga med tillstånd som kan leda till hyperkalemi eller patienter som tar kaliumsparande diuretika. Man bör överväga att använda andra preventivmedel.

Midazolam (oral)

(4 mg en gång oralt + vikrelis 800 mg 3 gånger om dagen)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam Cmax ↑ 177%

Kombinerad användning med Viktralis kontraindicerat

* Interaktion av Victrelis med andra droger (förändring i den genomsnittliga uppskattningen av förhållandet Victreis i kombination med droger samtidigt / Victreis separat): ↓ - minskning av den genomsnittliga bedömningen av förhållandet> 20%; ↑ - En ökning av den genomsnittliga uppskattningen av förhållandet> 25%; ingen effekt (↔) - en minskning av den genomsnittliga uppskattningen av förhållandet ≤ 20% eller en ökning av den genomsnittliga uppskattningen av förhållandet ≤ 25%.

‡ I en kohortstudie med kombinationsbehandling är området under koncentrations-tidskurvan (AUC) 200 mg och 400 mg.

Farmakologiska egenskaper

Victrelos är en hämmare av hepatit C-viruset (HCV) av NS3-proteasen. Kovalent, men det binder tillbaka till det aktiva serin (Ser139) NS3-proteaset med användning av funktionell grupp (alfa) -ketoamid, som inhiberar viral replikation i värdceller infekterade med HCV. Antiviral aktivitet i cellodling i ett biokemiskt prov utvärderade den antivirala aktiviteten hos en relativt långvarig bindande botsprevir hämmare av NS3-proteaset i HCV-replikon-systemet. I en 72-timmars cellodlingsanalys var de hämmande koncentrationsvärdena för IC50 och IC90 för boceprevir approximativt 200 nM respektive 400 nM. Att minska mängden RNA-replikon har hög prioritet vid behandlingstiden. Behandling med IC90 i 72 timmar resulterade i en 1-logminskning i nivån av RNA-replikon. Fortsättning av behandlingen på dag 15 resulterade i en 2-loggnedgång i nivån av RNA-replikon. Utvärdering av olika kombinationer av boceprevir och interferon alfa-2b, vilket ger 90% inhibering av replikon-RNA, visade en ytterligare effekt; bevis på interaktion eller antagonism hittades.

Segerbeständighet bestämdes i biokemiska och replikonprover. Effekten av Victrelis reducerades (2-10 gånger) av följande huvudresistenta aminosyramutanter associerade med resistans (RAV): V36M, T54A, R155K och V170A. En effektivitetsförlust (mer än 50 gånger) observerades med aminosyra-mutanter associerade med resistans: A156T. Reponikonet som bär A156T-mutanten är mindre livskraftigt än det replik som andra RAV-enheter bär. Den multipla ökningen i resistans för dubbel RAV är ungefär lika med produkten av resistansindikatorerna för enskilda RAV: er. Den kombinerade analysen av patienter som inte tidigare behandlats och patienter vars tidigare behandling visade sig vara ineffektiv, vilket i 4 veckor fick peginterferon alfa-2b och ribavirin, varefter de dessutom fick Victralis 800 mg 3 gånger om dagen i fas III-studier visade att 15% av patienterna hade RAV, som inte var i baslinjen. Analys av proverna visade att 53% av patienterna som hade tagit Viktralis som inte hade uppnått ett varaktigt virologiskt svar hade RAV, som inte var i baslinjen. Aminosyrautbytena V36M (61%), R155K (68%) hos patienter som infekterades med genotyp 1a-virus och T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) och V170A (32%) hos patienter infekterade med genotyp 1b virus. Hos patienter som tog Victelis var interferonkänsligheten (som bestämd av en minskning av ≥ 1-log10 viral belastning vid den 4: e veckan av behandlingen) associerad med detektering av ett mindre antal RAV, och bland dessa patienter hade RAV 6% och bland patienter med minskad viral belastning på den 4: e veckan av behandlingen

Boseprevir absorberades efter administrering med en genomsnittlig Tmax på 2 timmar. Stabilitet AUC, Cmax och Cmin ökade inte helt i proportion till doserna, och individuella interaktionsnivåer överlappade signifikant vid 800 mg och 1200 mg, vilket visade mindre absorption vid högre doser. Ackumuleringen är minimal och det farmakokinetiska stabila tillståndet uppnås efter ca 1 dag för att ta drogen 3 gånger om dagen. Hos friska frivilliga som fick endast 800 mg 3 gånger dagligen, var läkemedlets effekt karakteriserad av följande indikatorer: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Resultaten av den farmakokinetiska studien var desamma för friska frivilliga och HCV-infekterade patienter.

Victres absoluta biotillgänglighet har inte studerats.

Victrilis ska användas med mat. Med detta intag av 800 mg 3 gånger om dagen förbättrade maten exponeringen av boceprevir med 60% jämfört med fasta. Biotillgängligheten för boceprevir var likartad oavsett vilken typ av mat (till exempel hög eller låg fetthalt) och om läkemedlet togs 5 minuter före måltid, under måltider eller omedelbart efter måltid.

Boceprevir har en genomsnittlig fördelningsvolym (Vd / F) på cirka 772 liter när den når en jämviktskoncentration. Efter en engångsdos av läkemedlet är 800 mg bindning till plasmaproteiner cirka 75%. Boseprevir tar i form av en blandning av cirka två lika delar diastereomerer, som snabbt sameksisterar i blodplasma. Förhållandet mellan diastereomerer är 2: 1, med dominerande diastereomerer är farmakologiskt aktiva och de andra diastereomererna är inaktiva.

In vitro-studier visar att botsprevir metaboliseras huvudsakligen med Alda-keto-reduktas i metaboliter med reducerade ketoner som inte är aktiva mot hepatit C-viruset. Efter oral administrering av 800 mg boceprevir märkt med 14C var de mest cirkulerande metaboliterna i blodet en diastereomer blandning av metaboliter med reducerade ketoner, vars exponering översteg exponeringen för boceprevir ca 4 gånger.

Boseprevir frisätts från plasma med en genomsnittlig halveringstid (t ½) på cirka 3,4 timmar. Den genomsnittliga totala clearance (BO / Frev) av boceprevir från kroppen är ca 161 l / h. Efter oral administrering av 800 mg 14C-märkt boceprevir utsöndrades cirka 79% av dosen med avföring och 9% med urin. Dessa data indikerar att boceprevir utsöndras främst genom levern.

Grundläggande fysikaliska och kemiska egenskaper: Vit eller nästan vitt pulver i kapslar av storlek "0", som består av en gulaktig vit kropp med en ogenomskinlig kod av läkemedels-ID "314", applicerad i röd färg och en gulbrun mössa med en logotyp, appliceras i röd färg.

Förvaras vid en temperatur av 2 till 8 ° C utom räckhåll för barn. Förvaring är möjlig vid en temperatur som inte överstiger 30 ° C, men endast i 3 månader.

336 kapslar (12 kapslar i en blister, 7 blister i en innerlåda, 4 innerlådor i en yttre låda nr 1).

Tillverkare "i bulk": Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore / Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.

Sekundär förpackning, testning och utgåva av serien: Schering-Plough Labo NV, Belgien / Schering-Plough Labo NV, Belgien.

Alternativ testning: Merck Sharp & Dome B.V., Nederländerna / Merck Sharp Dohme BV, Nederländerna. Placering.70 Tuas West Drive, 638414 Singapore / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore. Industri Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien. Industripark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederländerna / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nederländerna.

Telaprevir (Telaprevir)

Innehållet

Strukturell formel

Ryskt namn

Latin substansnamn Telaprevir

Kemiskt namn

Brutto formel

Farmakologisk grupp av substans Telaprevir

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kod

Karaktäristisk för substansen Telaprevir

NS3 / 4A-hämmaren av hepatit C-virusproteas. Telaprevir är ett vitt till nästan vitt pulver, lösligheten i vatten är 0,0047 mg / ml. Molekylvikt 679,85.

farmakologi

Telaprevir är en hämmare av serin NS3 / 4A proteas av hepatit C-viruset, vilket är nödvändigt för replikation av viruset.

Telaprevir aktivitet mot hepatit C-virus (HCV) (in vitro studier)

Vid användning av den biologiska bedömningsmetoden för HCV-replikon-subtyp 1B IC-värde50 med avseende på vildtyp-HCV var 0,344 pm, vilket var jämförbart med IC-värdet50 i förhållande till virus-subtypen 1A, vilken uppgick till 0,28 μm.

Varianter av HCV associerad med frånvaro av ett virologiskt svar på terapi eller vid förekomst av återfall identifierades med metoden för biologisk replikon-bedömning - platsriktad mutagenes. V36A / M, T54A / S, R155K / T och A156S varianter gav mindre motståndskraft mot telaprevir in vitro (3-25 gånger ökning i IC50 telaprevir) och A156V / T och V36M + R155K varianterna associerades med en högre nivå av telaprevirresistens (> 25-faldig ökning i IC50 telaprevir). Repliconvarianter skapade med användning av sekvenser härledda från patientmaterial visade liknande resultat.

In vitro var förmågan att replikera telapresistensbeständiga varianter mindre än förmågan att replikera sådana varianter vid analys av vildtypsviruset.

Korsresistens (motstånd)

Telaprevir-resistenta varianter analyserades för korsresistens mot medlemmar av proteashämmarklassen i HCV-replikon-systemet. Replikoner med enstaka substitutioner vid position 155 eller 156 och dubbelvarianter med substitutioner vid resterna 36 och 155 demonstrerade korsresistens mot alla proteashämmare med ett brett spektrum av känslighet som användes i experimentet. Alla studerade telaprevir-resistenta varianter förblev fullständigt känsliga för interferon alfa, ribavirin och nukleosid och icke-nukleosidhämmare av HCV-polymeras i replikssystemet. Inga kliniska data på nytt behandling av patienter som observerade ineffektiviteten av terapi baserad på proteaset NS3 / 4A HCV-hämmare som telaprevir, och för närvarande finns inga kliniska data som visar genomförbarheten av återanvändning takt telaprevir behandling.

EKG-utvärdering. telaprevir effekt vid en dos av 750 och 1875 mg per QTc-intervallet utvärderades i en omfattande klinisk prövning QT-intervall (dubbelblind, dubbelplacebo, randomiserad placebo och aktiv kontroll (moxifloxacin 400 mg) crossover-studie med fyra perioder) av 44 personer. I en studie med bevisad förmåga att detektera små effekter övre gränsen för ensidig 95% KI för den största placebo korrigerade QTc-intervall korrigerad i korrektions formeln Fridericias (QTcF) var under tröskelvärdet på 10 ms. En dos av 1875 mg är tillräcklig för att presentera ett kliniskt högt exponeringsscenario.

Telaprevirs farmakokinetik studerades hos friska vuxna volontärer och patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion. Telaprevir administrerades oralt under måltiden i en dos av 3 tabeller. 375 mg totalt (1125 mg) två gånger dagligen i 12 veckor, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Blodkoncentrationerna av telaprevir var högre när de togs samtidigt med peginterferon alfa och ribavirin än med telaprevir enbart. Koncentrationerna av telaprevir var desamma som vid samtidig behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin och samtidigt taget med peginterferon alfa-2b och ribavirin.

När det tas upp absorberas telaprevir med största sannolikhet i tunntarmen. Det finns inga data om absorption i tjocktarmen. Cmax Plasma telaprevir uppnås inom 4-5 h. In vitro-studier på humana Caco-2-celler har visat att telaprevir är ett P-gp-substrat.

AUC 0-24 Telaprevir i jämviktsläget var detsamma oavsett om den dagliga dosen på 2250 mg togs i tre (750 mg var 8: e timme) eller två (1250 mg 2 gånger om dagen). Koncentrationen av telaprevir ökade med 20% med ett samtidigt intag med högkalorit livsmedel med hög fetthalt (56 g fett, 928 kcal) jämfört med samtidig intag av standard kaloriinnehåll (21 g fett, 561 kcal).

Telaprevir ska tas med måltider, eftersom vid mottagning telaprevir Fasting AUC minskade 73%, 26% - medan mottagning av en kalorifattig mat med hög proteinhalt (9 g fett, 260 kcal) och vid 39% - medan mottagning av en kalorifattig mat med låg fetthalt (3, 6 g fett, 249 kcal) jämfört med samtidig intag av mat av normal kalori.

Telaprevir är 59-76% bunden till plasmaproteiner, huvudsakligen alfa1-syra glykoprotein och albumin. Efter intag av synlig Vd är 252 liter med en individuell variation på 72,2%.

Telaprevir metaboliseras i stor utsträckning i levern genom hydrolys, oxidation och reduktion. Dess många metaboliter har hittats i avföring, blodplasma och urin. Vid upprepad förtäring telaprevir huvudmetaboliter anses R-diastereomer av telaprevir, vilket är 30 gånger mindre aktiva jämfört med telaprevir, pyrazin syra och rekonstitueras alfa ketoamidnoy kommunikations telaprevir inaktiv metabolit.

In vitro-studier med rekombinant human cytokrom P450 (CYP) isoformer har visat att CYP3A4 isoenzym är den huvudsakliga CYP-isoformen som är ansvarig för telaprevir CYP-medierad metabolism.

In vitro-studier med användning av rekombinanta aldoketoreduktaser har visat att dessa och eventuellt andra reduktaser också är ansvariga för telaprevirmetabolism. Andra proteolytiska enzymer är också involverade i telaprevirhydrolys. Studier som använder rekombinanta humana CYP-isoenzymsystem har visat att telaprevir är en hämmare av CYP3A4-isoenzymet. Det finns inga tecken på in vitro-inhibition av teleprevir av CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2D6-isoenzymer. In vitro detekterades ingen tepravir-induktion av CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- och CYP3A-isoenzymer. Baserat på resultaten av kliniska studier av läkemedelsinteraktioner kan emellertid induktion av metaboliska enzymer med telaprevir inte uteslutas.

In vitro-studier har visat att telaprevir inte är en hämmare av UGT1A9 eller UGT2B7. In vitro-studier av rekombinant UGT1A3 har visat att telaprevir kan hämma detta enzym. Den kliniska betydelsen av detta fenomen är oklart, eftersom Samtidig administrering av telaprevir med en enstaka dos buprenorfin, ett partiellt substrat av UGT1A3, friska vuxna volontärer ledde inte till en ökning av systemisk exponering för buprenorfin. In vitro detekterades ingen telaprevirhämning av alkoholdehydrogenas.

Transportproteiner. Enligt in vitro-studier är telaprevir en hämmare av polypeptidbärare av organiska anjoner - OATP1 B 1 och OATP2 B 1.

In vitro inhibering av organiska katjonbärare (OCT) OCT2 eller organiska anjonbärare (OAT) OAT1 observerades ej av telaprevir.

Telaprevir är en svag in vitro-hämmare av familjen MATE (multidrug och toxinextrusion) av proteiner, MATE1 och MATE2K, som är ansvariga för multidrugsresistens och toxineliminering från cellen, med IC50 28,3 respektive 32,5 μM. Den kliniska signifikansen av denna effekt är för närvarande okänd.

Efter oral administrering av en enkeldos av 750 mg av 14 C-märkt telaprevir hos friska frivilliga, var 90% av radioaktiviteten som finns i avföring, urin och utandningsluft under 96 h. Det genomsnittliga värdet inmatas radioaktiv dos detekterad i avföringen, 82% i utandad luft - 9% och urin - 1%. Förhållandet mellan oförändrad 14 C-märkt telaprevir och VRT-127394 i radioaktiviteten i feces är 31,8 respektive 18,7%.

Efter intag är den uppenbara totala clearance 32,4 liter med en individuell variabilitet på 27,2%. Genomsnittlig t1/2 efter oral administrering av en enstaka dos av 750 mg telaprevir är 4-4,7 timmar.

Telaprevirkoncentrationen ökar mer än proportionellt till dosen efter en enda oral dos i intervallet 375 till 1875 mg med måltider, eventuellt beroende på mättnad av metaboliska vägar eller frisättning av transportproteiner.

Särskilda patientgrupper

Barn. För närvarande finns inga uppgifter om användning av telaprevir hos barn och ungdomar under 18 år.

Nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för telaprevir studerades hos HCV-negativa volontärer med svår nedsatt njurfunktion (Cl-kreatinin mindre än 30 ml / min) efter en enstaka dos på 750 mg. Genomsnittlig Cmax och AUC telaprevir var högre med 10 respektive 21% jämfört med samma indikatorer hos friska frivilliga.

Leverdysfunktion. Telaprevir metaboliseras huvudsakligen i levern. Css Telaprevir reduceras med 15% hos patienter med mild leverdysfunktion (grad A, 5-6 poäng på Child-Pugh-skalaen) jämfört med friska frivilliga.

Css Telaprevir reduceras med 46% hos patienter med nedsatt leverfunktion med måttlig svårighetsgrad (grad B, 7-9 poäng på Child-Pugh-skalaen) jämfört med friska frivilliga.

Paul. Dosjustering beroende på patientens kön är inte nödvändigt.

Race. Farmakokinetiska analysdata visade att ras inte påverkar koncentrationen av telaprevir i blodet.

Äldre patienter. För närvarande finns det otillräckliga data om effekten och säkerheten vid användning av telaprevir hos patienter över 65 år.

Ansökan i geriatri. En populationsfarmakokinetisk analys hos patienter infekterade med hepatit C-viruset visade att åldern i den studerade åldersgruppen (19-70 år, 35 patienter i åldern 65 år och äldre) inte hade någon kliniskt signifikant effekt på exponeringen av telaprevir.

Användning av substansen Telaprevir

Behandling av kronisk hepatit C-genotyp 1 hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom (inklusive levercirros) i kombination med peginterferon alfa och ribavirin: tidigare ej behandlad med antiviral behandling mot hepatit C-virus; tidigare behandlad med interferon alfa (normal eller peginterferon) ensam eller i kombination med ribavirin, inklusive ha ett tidigare återfall eller partiellt svar på terapi eller har inget svar på terapi.

Telaprevir kan inte användas som monoterapi antingen med peginterferon alfa ensam eller med enbart ribavirin.

Kontra

överkänslighet; Säkerheten och effekten av telaprevir hos patienter under 18 år och över 65 år har ännu inte fastställts. Telaprevir ska därför inte användas i dessa grupper av patienter tills ytterligare uppgifter erhålls. Telaprevir ska inte tas samtidigt med droger, vars clearance beror på aktiviteten av CYP3A-isoenzym och ökningen av plasmakoncentrationen åtföljs av allvarliga och / eller livshotande fenomen (det vill säga med ett smalt terapeutiskt index). Telaprevir ska inte tas samtidigt med antiarytmiska medel i IA, IC eller Klass III, med undantag för lidokain för intravenös administrering. Telaprevir ska inte tas samtidigt med droger som aktiverar CYP3A-isoenzymet, eftersom Detta kan åtföljas av förlust av telaprevir effekten.

Läkemedel som inte kan användas samtidigt med telaprevir anges nedan (se även "Interaktion").

Läkemedel som inte kan användas samtidigt med telaprevir: a-blockerare1-adrenoreceptorer (alfuzosin); antiarytmiska läkemedel av IA-, IC- och III-klasser (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, kinidin); antihistaminer (astemizol, terfenadin); antikonvulsiva medel (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin); anti-tuberkulosläkemedel (rifampicin); ergotalkaloidderivat (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin); medel som påverkar gastrointestinal motilitet (cisaprid); växtbaserade läkemedel (Hypericum perforatum-läkemedel); HMG-forAl-CoA-reduktashämmare (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hypnotika (oral midazolam, triazolam).

Begränsningar av användningen av

Telaprevir ska användas med försiktighet i följande fall.

1. När QT-intervallet förlängs:

- medfödd förlängning av QT-intervallet;

- förvärvat förlängning av QT-intervallet i historien;

- kliniskt signifikant bradykardi (persistent hjärtfrekvens mindre än 50 slag / min);

- hjärtsvikt med en minskning i den vänstra ventrikulära utstötningsfraktionen i historien;

- Användningen av läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, men vars metabolism är något beroende av CYP3A4-isoenzymet (till exempel metadon).

2. I närvaro av elektrolytskador (hypokalemi, hypomagnesemi).

3. När administreras samtidigt med substrat, polypeptidbärare av organiska anjoner (till exempel fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).

Använd under graviditet och amning

Telaprevir har ingen teratogen effekt hos råttor och möss och anses inte giftigt för de utvecklande avkommorna av dessa arter.

Det är inte känt om telaprevir visas med bröstmjölk hos kvinnor. På grund av de eventuella negativa effekterna av telaprevir på spädbarn ska amning avbrytas före behandling.

Kategori av åtgärder på fostret av FDA - B.

Kategori av åtgärder på fostret av FDA-X (i kombination med peginterferon alfa och ribavirin).

Biverkningar av Telaprevir

Vid användning av telaprevir uppträdde följande biverkningar med en frekvens av ≥1%: anemi (≥5%), utslag (≥5%), trombocytopeni, lymfopeni, klåda (≥5%), illamående (≥5%), diarré (≥5% ).

Säkerhetsdata om användning av telaprevir, erhållna från kliniska studier, systematiseras i förhållande till vart och ett av organsystemen, beroende på hur ofta de förekommer, med följande klassificering: mycket ofta (≥1 / 10); ofta (≥1 / 100, 1 - 56, 34%, utmattning - 56, 50%, klåda - 47, 28%; illamående - 39, 28%; anemi 1 - 36, 17%; diarré - 26, 17%; kräkningar - 13, 8%, hemorrojder - 12, 3%, anorektalt obehag - 11, 3%, smakperversion - 10, 3%, anal klåda - 6, 1%.

1 utslag och anemi i enlighet med SSC (Special Search Categories) gruppvillkor.

Beskrivning av individuella biverkningar

Leukocyter. Behandling med peginterferon alfa är associerad med en minskning av medelvärdet av det totala antalet leukocyter, det absoluta antalet neutrofiler och det absoluta antalet lymfocyter. Ett stort antal patienter som fick behandling med telaprevir hade en minskning av lymfocytantalet 499 / mm 3 eller mindre (15 jämfört med 5%). En minskning av det totala antalet leukocyter till 1499 mm 3 eller mindre var jämförbar (8 mot 5%). Frekvensen av minskning av absolut antal neutrofiler till 749 / mm3 och mindre hos patienter som endast fick peginterferon alfa och ribavirin var 15, jämfört med 12% hos patienter som fick kombinationsbehandling med telaprevir.

Trombocyter. Behandling med peginterferon alfa är associerad med en minskning av det genomsnittliga antalet blodplättar. Ett stort antal patienter med kombinationsbehandling med telaprevir visade en minskning av antalet blodplättar i alla grader: 47 jämfört med 36% som endast fick peginterferon alfa och ribavirin. Hos 3% av patienterna med kombinerad behandling med telaprevir var det en minskning till 49999 / mm 3 eller mindre jämfört med 1% av patienterna som endast fick peginterferon alfa och ribavirin.

Bilirubin. Hos 41% av patienterna som fick telaprevir jämfört med 28% av patienterna som endast använde peginterferon alfa och ribavirin var ökningen av nivån av bilirubin av alla grader; Hos 4 respektive 2% av patienterna överskred nivån VGN med 2,6 gånger. Nivån av bilirubin ökade mest kraftigt under de första 1-2 veckorna av att ta telaprevir, då stabiliserades den och återvände till baslinjen mellan 12-16 veckor.

Urinsyra. Under hela perioden av kombinerad behandling med telaprevir hade 73% av patienterna högre urinsyrahalt jämfört med 29% av patienterna som endast fick peginterferon alfa och ribavirin. Förändringar i urinsyrehalten som var större än eller lika med 12,1 mg / dL från baslinjen var också vanligare bland patienter som behandlades med telaprevir (7%), jämfört med patienter som endast fick peginterferon alfa och ribavirin (1%). Mindre än 1% av patienterna hade kliniskt signifikant gikt / gigtartrit Inget av fallen var allvarligt och ledde inte till att behandlingen avbröts.

Ytterligare data från kliniska studier

Vid analys av en ytterligare studie (Trial C211) var säkerhetsprofilen för kombinationsbehandling med telaprevir i en dos av 1125 mg två gånger dagligen lik säkerhetsprofilen för patienter som fick kombinationsbehandling med telaprevir i en dos av 750 mg var 8: e timme.

interaktion

Telaprevir metaboliseras huvudsakligen i levern av CYP3A-isoenzymet, och är också ett substrat av P-gp. Alla droger som metaboliseras av detta isoenzym och / eller P-gp eller påverkar dess aktivitet kan ändra farmakokinetiken för telaprevir.

Samtidig administrering av telaprevir och läkemedel som hämmar CYP3A-isoenzymet och / eller P-gp kan leda till en ökning av koncentrationen av telaprevir i blodplasman. Att ta telaprevir kan öka de systemiska effekterna av droger som metaboliseras av CYP3A-isoenzymet och / eller P-gp, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och oönskade läkemedelsreaktioner. Enligt in vitro-studier är telaprevir inte ett substrat av polypeptidbärare av organiska anjoner - OATP1 B 1 och OATP2 B 1, men är deras inhibitor. Sålunda bör försiktighet ges till samtidig administration av telaprevir och substrat av polypeptidbärare av organiska anjoner (till exempel fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin och repaglinid).

In vitro-in vitro-studier har visat att telaprevir inte är en inducerare av CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- och CYP3A-isoenzymer. Baserat på resultaten från kliniska studier av läkemedelsinteraktioner kan emellertid induktion av metaboliska enzymer av telaprevir inte uteslutas.

Läkemedel som kontraindiceras samtidigt som telaprevir

Substrat av isoenzym CYP3A med ett smalt terapeutiskt intervall. Telaprevir kan inte användas samtidigt med droger som är substrat av CYP3A-isoenzym och har ett smalt terapeutiskt intervall. Detta kan leda till ökad koncentration av dessa läkemedel i blodplasma och förekomsten av allvarliga och / eller livshotande biverkningar, inklusive hjärtarytmi (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin), kramp i perifera kärl eller ischemi (ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonin), myopatier, rabdomyolys (jod, irgonamin, ergonovin) Åtgärder eller depression av andning (oral midazolam, triazolam), blodtryckssänkning och hjärtarytmi (alfuzosin och sildenafil, som används för att behandla lunghypertension). Telaprevir kan inte användas samtidigt med läkemedel från klass IA, IC eller klass III antiarytmiska läkemedel, med undantag för lidokain för intravenös administrering.

Rifampicin. Rifampicin minskar plasma AUC för telaprevir med cirka 92%. Telaprevir kan därför inte användas samtidigt med rifampicin.

Läkemedel baserat på Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Accept av örtberedningar baserade på Hypericum perforerad samtidigt med telaprevir kan minska koncentrationen av den senare i blodplasman. Därför kan växtbaserade läkemedel baserade på Hypericum perforatum inte användas samtidigt med telaprevir.

Karbamazepin, fenytoin och fenobarbital. Samtidig användning av telaprevir- och leverenzyminducerare kan leda till en minskning av telaprevirexponeringen och en eventuell minskning av effektiviteten. Potentiella inducerare av CYP3A-isoenzym, såsom karbamazepin, fenytoin och fenobarbital, är kontraindicerade.

Induktorer av isoenzym CYP3A med svag och medelhög verkan. Samtidig användning av trippeterapi och inducerare av svagt och medelhaltigt CYP3A-isoenzym bör undvikas, särskilt hos patienter som inte tidigare har svarat på terapin (delvis eller fullständig brist på respons på behandling med peginterferon alfa och ribavirin), förutom de fall då specifika dosrekommendationer.

Rekommendationer för dosering av droger uppvisar läkemedelsinteraktion med telaprevir

Nedan finns rekommendationer för dosering av läkemedel som uppvisar läkemedelsinteraktion med telaprevir. Dessa rekommendationer är baserade på läkemedelsinteraktionsstudier (märkta med *) eller på interaktionsprediktionen, med hänsyn tagen till den förväntade graden av interaktion och möjligheten till allvarliga biverkningar eller förlust av effektivitet. Ändringsriktningen (ökning, minskning, utan ändring) av varje farmakokinetisk indikator motsvarar värdet på den geometriska genomsnittliga farmakokinetiska indikatorn, vilken är högre, lägre eller inom intervallet 80-125% av den ursprungliga indikatorn med ett CI på 90%.

De flesta studier av läkemedelsinteraktioner utfördes när man tog telaprevir i 2 tabl. 375 mg var 8: e timme. Med hänsyn till det faktum att AUC i steady state 0-24 var samma, oavsett om dagsdosen på 2250 mg togs i tre (750 mg var 8: e timme) eller två (1125 mg 2 gånger om dagen), bör läkemedelsinteraktionen av telaprevir med andra läkemedel inte bero på doseringsregimen.

Klassen av samtidiga droger ges / namnet på Fjärran Östern, effekten på exponeringen, kliniska kommentarer.

Alfentanil, fentanyl (inklusive förlängda transdermala eller transmukosala preparat av fentanyl). Ökad koncentration av alfentanil, vilket ökar koncentrationen av fentanyl. Samtidigt tar Telaprevir med Alfentanil eller fentanyl, noggrann övervakning av biverkningarna och patientens kliniska tillstånd (inklusive eventuell manifestation av andningssvikt) rekommenderas.

Lidokain (systemisk). Ökad lidokainkoncentration (inhibering av CYP3A-isoenzym). Det är nödvändigt att utvisa försiktighet och övervaka patientens tillstånd med inledningen av lidokain.

Digoxin *. Ökad exponering för digoxin - AUC - 1,85 (1,7-2), Сmax - 1,5 (1,36-1,65) (effekt på P-gp-transport i tarmarna). Samtidigt ökar telaprevirs koncentration av digoxin. Den minsta dosen digoxin ska ordineras. Koncentrationen av digoxin i serum bör övervakas och dosen av digoxin bör titreras för att uppnå den önskade kliniska effekten.

Klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin. Ökad telaprevirkoncentration; en ökning av koncentrationen av antibiotika (inhibering av CYP3A-isoenzym). Koncentrationer av telaprevir och antibiotika kan öka vid samtidig användning. Försiktighet måste följas för att övervaka patientens tillstånd medan man förskriver telaprevir och antibiotika. Det finns fall av att öka QT-intervallet samtidigt som det tas med klaritromycin och erytromycin. Också beskrivna är fall av ventrikulär takykardi av typen "pirouette", medan den tas med klaritromycin och erytromycin. Fall av förlängning av QT-intervallet med samtidig administrering av telaprevir med telitromycin beskrivs.

Warfarin. Ökning eller minskning av koncentrationen av warfarin (modulering av metaboliska enzymer). Medan du tar telaprevir och warfarin kan koncentrationen av warfarin variera. Samtidigt tar du dessa läkemedel för att övervaka INR.

Dabigatran. Öka koncentrationen av dabigatran; Telaprevir-koncentrationen är oförändrad (effekter på transport av P-gp i tarmarna). Samtidig mottagning av telaprevir och dabigatran ska förskrivas med försiktighet. Samtidigt är det nödvändigt att övervaka patientens kliniska tillstånd.

Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin. Minskad telaprevirkoncentration; ökad karbamazepinkoncentration; en minskning eller ökning av koncentrationen av fenytoin; en minskning eller ökning av fenobarbitalkoncentrationen (induktion av isoenzym CYP3A med antikonvulsiva läkemedel och hämning av isoenzym CYP3A med telaprevir). Vid samtidig användning av antikonvulsiva medel och telaprevir kan koncentrationen av antikonvulsiva medel förändras, och koncentrationen av telaprevir kan minska. Samtidigt intag av telaprevir och antikonvulsiva läkemedel är kontraindicerat, eftersom samtidig intag av dessa läkemedel kan minska den terapeutiska effekten av telaprevir.

Escitalopram *, trazodon. Koncentrationen av telaprevir är oförändrad; minskad exponering för escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7), Сmax - 0,7 (0,65-0,76), Сmin - 0,58 (0,52-0,64) (interaktionsmekanismen är okänd); ökning av trazodonkoncentration (okänd interaktionsmekanism). Koncentrationen av escitalopram, samtidigt som den tas med telaprevir, minskar. SSRI, i synnerhet escitalopram, har ett brett terapeutiskt intervall, medan det kan behövas dosjustering när du tar dem med telaprevir. Om du tar trazodon tillsammans med telaprevir kan du öka plasmakoncentrationen av trazodon, vilket kan leda till sådana negativa effekter som illamående, yrsel, blodtrycksfall och svimning. Samtidig mottagning av trazodon och telaprevir ska förskrivas med försiktighet, och möjligheten att minska dosen av trazodon bör övervägas.

Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Ökad ketokonazol exponering (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), Сmax - 1,75 (1,51-2,03); ökning av ketokonazol exponering (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), Сmax - 1,23 (1,14-1,33); en ökning av telaprevirexponeringen (när den tas med ketokonazol 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), Cmax - 1,24 (1,1-1,41); ökad koncentration av itrakonazol; ökad posakonazolkoncentration en ökning eller minskning av koncentrationen av vorikonazol (hämning av CYP3A4 isoenzym). Samtidig användning av ketokonazol ökar koncentrationen av telaprevir i blodplasman. Systemisk användning av itrakonazol eller posakonazol med telaprevir kan öka koncentrationen av den senare i blodplasman. I sin tur kan telaprevir öka koncentrationen av itrakonazol, ketokonazol eller posakonazol i blodplasman. Vid behov rekommenderas inte gemensamt att ordinera höga doser (> 200 mg) itrakonazol eller ketokonazol. Fall av förlängning av QT-intervallet och förekomsten av ventrikulär takykardi av typen "pirouette" medan de tas med vorikonazol och posakonazol beskrivs. Också beskrivna är fall av förlängning av QT-intervallet medan det tas med ketokonazol. På grund av det faktum att ett stort antal enzymer är involverade i metabolismen av vorikonazol är dess interaktion med telaprevir svårt att förutsäga. Vorikonazol ska inte ordineras till patienter som får telaprevir. Mottagning av vorikonazol är endast motiverad om fördelarna med mottagandet överstiger den möjliga risken.

Domperidone. Ökad domperidonkoncentration (inhibering av CYP3A-isoenzym). Domperidonkoncentrationen kan öka under behandling med telaprevir. Ta inte domperidon samtidigt som telaprevir.

Kolkicin. Ökad kolchicinkoncentration (inhibering av CYP3A-isoenzym). Colchicin ska inte ges samtidigt som telaprevir hos patienter med lever- och njursvikt, eftersom Detta kan leda till en ökning av kolchicintoxicitet. Patienter med normal lever- och njurefunktion rekommenderas tillfälligt att sluta ta kolchicin eller en kort dos av kolchicin med en minskning av dosen.

Rifabutin. Minskad telaprevirkoncentration; ökning av rifabutinkoncentrationen (induktion av CYP3A-isoenzym genom rifabutin, hämning av CYP3A-isoenzym av telaprevir). Samtidigt som man tar telaprevir och rifabutin kan koncentrationen av den tidigare minska, och den senare ökas. På grund av lägre koncentrationer kan telaprevir vara mindre effektivt. Samtidig mottagning av telaprevir och rifabutin rekommenderas inte.

Rifampicin. Minskad telaprevir exponering - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Сmax - 0,14 (0,11-0,18); ökning av rifampicinkoncentrationen (induktion av CYP3A-isoenzym genom rifabutin, hämning av CYP3A-isoenzym med telaprevir). Samtidig användning av telaprevir och rifampicin är kontraindicerat.

Quetiapin. Ökad kvetiapinkoncentration. Samtidig användning av quetiapin och telaprevir kan öka de systemiska effekterna av quetiapin. Quetiapindosen bör minskas avsevärt vid användning tillsammans med telaprevir.

Alprazolam *, parenteral midazolam *, oral midazolam *, oral triazolam. Ökad exponering för alprazolam - AUC - 1,35 (1,23-1,49), Cmax - 0,97 (0,92-1,03); ökning av exponering för midazolam (vikt / injektion) AUC - 3,4 (3,04-3,79), Сmax - 1,02 (0,8-1,31); ökning av exponering för midazolam (oral administrering) AUC - 8,96 (7,75-10,35), Cmax - 2,86 (2,52-3,25); ökning av koncentrationen av triazolam (hämning av CYP3A4 isoenzym). Med samtidig användning av alprazolam och telaprevir ökas den systemiska effekten av alprazolam med 35%. Det är nödvändigt att övervaka patientens kliniska tillstånd. Med den kombinerade användningen av parenteral midazolam och telaprevir ökar den systemiska effekten av midazolam 3,4 gånger. Dessa läkemedel kan användas tillsammans endast under förutsättningar där kontroll ges för patientens kliniska tillstånd och nödvändig medicinsk behandling vid andningsdepression och / eller långvarig lugnande verkan. Du bör överväga att minska dosen av midazolam, speciellt om den används upprepade gånger. Samtidigt intag av oral midazolam och triazolam med telaprevir är kontraindicerat.

Zolpidem (icke-bensodiazepinsänkande) *. Minskad exponering för zolpidem - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Сmax - 0,58 (0,52-0,66) (interaktionsmekanismen är okänd). Vid samtidig användning med telaprevir minskar systemisk exponering för zolpidem med 47%. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd och titrera dosen av zolpidem för att uppnå den önskade kliniska effekten.

Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Ökad exponering för amlodipin - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cmax - 1,27 (1,21-1,33) (inhibering av CYP3A-isoenzym); ökad koncentration av BPC (hämning av CYP3A-isoenzym och / eller effekt på P-gp-transport i tarmen). Vid samtidig behandling med telaprevir ökar systemisk exponering för amlodipin 2,8 gånger. Försiktighet bör utövas och överväga möjligheten att minska dosen av amlodipin. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd. Vid samtidig användning med telaprevir kan koncentrationen av andra BPC öka. Försiktighet måste vidtas. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd.

Systemisk - dexametason; inhalation / intranasal - flutikason, budesonid. Minskad telaprevirkoncentration (induktion av CYP3A-isoenzym); en ökning av koncentrationen av flutikason och budesonid (inhibering av isoenzym CYP3A). Systemisk dexametason aktiverar CYP3A-isoenzym och kan minska plasmaplasma telaprevir. Detta kan leda till förlust av terapeutisk effekt av telaprevir. Denna kombination ska tas med försiktighet eller överväga möjligheten att ta alternativa läkemedel. Med samtidig intag av flutikason eller budesonid med telaprevir är det möjligt att öka blodnivåerna av flutikason och budesonid, vilket leder till en signifikant minskning av serumkortisolkoncentrationen. Mottagning flutikason eller budesonid tillsammans med telaprevir rekommenderas inte. Mottagandet av flutikason eller budesonid samtidigt med telaprevir är endast motiverat om fördelarna med att ta dessa läkemedel överväger den möjliga risken.

Endotelinreceptorblockerare

Bosentan. Ökade koncentrationer av bosentan; minskning av telaprevirkoncentrationen (induktion av CYP3A-isoenzym med bosentan, hämning av CYP3A-isoenzym av telaprevir). Vid samtidig behandling med telaprevir kan koncentrationen av bosentan öka. Försiktighet måste vidtas. Det rekommenderas att övervaka patientens kliniska tillstånd.

HIV-behandling: HIV-proteashämmare

Atazanavir / Ritonavir *. Minskad telaprevir exponering - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Сmax - 0,79 (0,74-0,84), Сmin - 0,85 (0,75-0,98); en ökning av exponeringen för atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), Cmax - 0,85 (0,73-0,98), Сmin - 1,85 (1,4-2,44) (hämning av CYP3A-isoenzym av telaprevir). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska försökspersoner åtföljdes telaprevir tillsammans med atazanavir / ritonavir med en minskning av den systemiska effekten av telaprevir i jämviktsläget med 20% och en ökning av den systemiska effekten av atazanavir i jämviktsläget med 17%. Klinisk och laboratorieövervakning av bilirubinkoncentration rekommenderas.

Darunavir / Ritonavir *. Reduktion av telaprevir exponering - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Сmax - 0,64 (0,61-0,67), Сmin - 0,68 (0,63-0,74); minskning av exponeringen av darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Сmax - 0,6 (0,56-0,64), Сmin - 0,58 (0,52-0,63) (interaktionsmekanismen är okänd). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska försökspersoner åtföljdes telaprevir tillsammans med darunavir / ritonavir med en minskning av den systemiska effekten av telaprevir i jämviktsläget med 35% och en minskning av den systemiska effekten av darunavir i jämviktsläget med 40%. Samtidig administrering av darunavir / ritonavir och telaprevir rekommenderas inte (se "Försiktighetsåtgärder").

Fosamprenavir / ritonavir *. Reduktion av telaprevir exponering - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Сmax - 0,67 (0,63-0,71), Сmin - 0,7 (0,64-0,77); Amprenavir exponeringsminskning - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Сmax - 0,65 (0,59-0,7), Сmin - 0,44 (0,4-0,5) (interaktionsmekanismen är okänd). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga patienter, följdes telaprevir med fosamprenavir / ritonavir med en 32% minskning av systemisk exponering för telaprevir i jämviktsläget och en 47% minskning av systemisk exponering för fosamprenavir i jämviktsläget. Det rekommenderas inte att ta fosamprenavir / ritonavir och telaprevir samtidigt (se "Försiktighetsåtgärder").

Lopinavir / ritonavir *. Reduktion av telaprevir exponering - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Сmax - 0,47 (0,41-0,52), Сmin - 0,48 (0,4-0,56); exponering för lopinavir - oförändrad - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Сmax - 0,96 (0,87-1,05), Cmin - 1,14 (0,96-1,36) (interaktionsmekanismen är okänd). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga patienter, följdes telaprevir tillsammans med lopinavir / ritonavir med en 54% minskning av systemisk exponering för telaprevir i jämviktsläget och den systemiska effekten av lopinavir i jämviktsläget förändrades inte. Han rekommenderar inte samtidig administrering av lopinavir / ritonavir och telaprevir (se "Försiktighetsåtgärder").

HIV-behandling: revers transkriptashämmare

Efavirenz *. Minskning av telaprevir exponering (1125 mg var 8: e timme) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cmax - 0,86 (0,76-0,97), Сmin - 0,75 (0,66-0,86); minskning av efavirenzexponering (+ telaprevir 1125 mg var 8: e timme) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cmax - 0,76 (0,68-0,85), Сmin - 0,9 (0,81-1,01) (induktion av CYP3A-isoenzymet vid efavirenz). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga patienter, samtidigt som telaprevir (1125 mg var 8: e timme) samtidigt med efavirenz åtföljdes av en minskning av systemisk exponering för efavirenz i ett jämviktsläge med 18% och systemisk exponering för telaprevir i ett jämviktsläge minskade med 18% jämfört med att ta telaprevir vid 750 mg var 8: e timme

Etravirin. Reduktion av telaprevir exponering (750 mg var 8: e timme) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmax - 0,9 (0,79-1,02), Cmin - 0,75 (0,61-0,92); etravirin exponering (+ telaprevir 750 mg var 8: e timme) - ingen förändring - AUC - 0,94 (0,85-1,04), Cmax - 0,93 (0,84-1,03), Cmin - 0,97 (0,86-1,1). I studier av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga har det visat sig att Css Plasma telaprevir reduceras med 16%, vilket inte anses vara kliniskt signifikant. Ingen kliniskt signifikant effekt av denna läkemedelsinteraktion på plasmafetravirinkoncentrationen detekterades. Dosjustering är inte nödvändig när du tar etravirin och telaprevir.

Rilpivirin. Reduktion av telaprevir exponering (750 mg var 8: e timme) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cmax - 0,97 (0,79-1,21), Cmin - 0,89 (0,67-1,18); ökning av exponeringen av rilpivirin (+ telaprevir 750 mg var 8: e timme) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Сmax - 1,49 (1,2-1,84), Сmin - 1,93 (1,55-2,41). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga personer medan man tog telaprevir och rilpivirin Css Telaprevir minskade med 5%, Css Rilpivirin i plasma ökade med 1,78 gånger. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta. Dosjustering är inte nödvändig när du tar rilpivirin och telaprevir.

Tenofovirdisoproxilfumarat. Exponering av telaprevir - ingen förändring - AUC - 1 (0.94-1.07), Сmax - 1,01 (0,96-1,05), Сmin - 1,03 (0,93-1,14); en ökning av exponeringen för tenofovirdisoproxilfumarat - AUC - 1,3 (1,22-1,39), Cmax - 1,3 (1,16-1,45), Сmin - 1,41 (1,29-1,54) (effekt på P-gp-transport i tarmarna). I en studie av läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga försökspersoner åtföljdes telaprevir tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat med en ökning av systemisk exponering för tenofovirdisoproxilfumarat med cirka 30%. Det rekommenderas att noggrant följa patientens kliniska tillstånd och laboratorieparametrar.

Abakavir, zidovudin. Interaktion har inte studerats. Effekten av telaprevir på UDP-GT kan inte utvärderas. Telaprevir kan påverka koncentrationen av abakavir och zidovudin i blodet.

Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor

Raltegravir. Exponering av telaprevir - ingen förändring - AUC - 1.07 (1-1.15), Сmax - 1,07 (0,98-1,16), Сmin - 1,14 (1,04-1,26); ökning av exponering för raltegravir - AUC - 1,31 (1,03-1,67), Сmax - 1,26 (0,97-1,62), Cmin - 1,78 (1,26-2,53). Dosjustering är inte nödvändig vid användning av raltegravir och telaprevir.

HMG-CoA-reduktashämmare

Atorvastatin *. Ökad exponering för atorvastatin - AUC - 7,88 (6,82-9,07), Cmax - 10,3 (8,74-12,85) (inhibering av CYP3A4-isoenzym). Vid samtidig behandling med telaprevir ökas den systemiska effekten av atorvastatin 8 gånger. Samtidig användning av atorvastatin och telaprevir är kontraindicerat.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Ökad statinexponering. Samtidig administrering rekommenderas med försiktighet. Vid samtidig behandling ska patientens kliniska tillstånd övervakas. Se även "Kontraindikationer" för en lista över HMG-CoA reduktashämmare, vilka kontraindiceras samtidigt som telaprevir.

Etinylestradiol *, noretindron. Minskad exponering för etinylestradiol - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Сmax - 0,74 (0,68-0,8), Сmin - 0,67 (0,63-0,71); norethindronexponering - ingen förändring - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Сmax - 0,85 (0,81-0,89), Сmin - 0,94 (0,87-1) (interaktionsmekanismen är okänd). Vid samtidig behandling med telaprevir minskar systemisk exponering för etinylestradiol med 28%. Vid användning av östrogenbaserade preventivmedel vid behandling med telaprevir bör alternativa icke-hormonella preventivmetoder väljas. Om patienten får hormonersättningsterapi med östrogen bör kliniska tecken på östrogenbrist övervakas.

Cyklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Ökad exponering för cyklosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), Cmax - 1,32 (1,08-1,6); ökad exponering för sirolimus ökad takrolimusökning - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Сmax - 9,35 (6,73-13) (hämning av CYP3A-isoenzym, hämning av transportproteiner. När det tas samtidigt med telaprevir kan plasmakoncentrationerna av cyklosporin, sirolimus och takrolimus öka avsevärt. I detta fall minskar signifikant dosen av immunosuppressorer och ökar dosintervallet Det rekommenderas att kontrollera koncentrationen av immunosuppressiva medel i blodet, njurefunktionen och biverkningarna av immunosuppressiva medel. Takrolimus kan öka QT-intervallet. Rekommenderas inte för telaprevirtransplantationskandidater organisationen (se "Försiktighetsåtgärder").

Salmeterol. Ökad salmeterolkoncentration (hämning av CYP3A-isoenzym). Vid samtidig användning med telaprevir kan salmeterolkoncentrationen öka. Samtidig mottagning av telaprevir och salmeterol rekommenderas inte. Denna kombination kan öka risken för kardiovaskulära biverkningar av salmeterol, inklusive förlängning av QT-intervallet, hjärtklappning och sinus takykardi.

Hypoglykemiska medel för oral administrering

Repaglinid. Öka expaglinidexponeringen. Samtidig mottagning av dessa läkemedel rekommenderas med försiktighet. Vid samtidig behandling ska patientens kliniska tillstånd övervakas.

Metadon. Reduktion av exponering av R-metadon - AUC - 0,71 (0,66-0,76), Сmax - 0,71 (0,66-0,76), Сmin - 0,69 (0,64-0,75) (ingen effekt på koncentrationen av obundet R-metadon. Förskjutning av metadon från föreningen med plasmaproteiner). Vid samtidig behandling med telaprevir reduceras metadonkoncentrationen med 29%. I början av samtidig användning av telaprevir krävs inte dosjustering av metadon. Det är dock rekommenderat att övervaka patientens kliniska tillstånd, eftersom Under underhållsbehandling kan vissa patienter behöva dosjustering av metadon. Fall av förlängning av QT-intervallet och förekomsten av ventrikulär takykardi av typen "pirouette" medan de tas med metadon beskrivs.

Buprenorfin. Exponering av buprenorfin - oförändrad - AUC - 0.96 (0.84-1.1), Сmax - 0,8 (0,69-0,93), Сmin - 0,94 (0,87-1,3). Dosjustering är inte nödvändig när du tar buprenofin och telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Öka koncentrationen av PDE-5-hämmare (hämning av CYP3A-isoenzym). Samtidig användning av sildenafil och vardenafil med telaprevir rekommenderas inte. För behandling av erektil dysfunktion kan tas med försiktighet tadalafil i en enstaka dos av högst 10 mg (högst 1 gång i 72 timmar). Samtidigt bör de negativa effekterna av PDE-5-hämmare kontrolleras noggrant. Vid behandling av lunghypertension är samtidig administrering av sildenafil eller tadalafil och telaprevir kontraindicerat.

Protonpumpshämmare

Esomeprazol. Exponering av telaprevir - ingen förändring - AUC - 0,98 (0,91-1,05), Cmax - 0,95 (0,86-1,06). Eftersom esomeprazol inte påverkar plasmaplasma telaprevir kan protonpumpshämmare tas utan dosjustering.

överdos

Symptom: När man tagit telaprevir i en dos av 1875 mg var 8: e timme i 4 dagar, observerades följande biverkningar: illamående, huvudvärk, diarré, aptitlöshet, smakperversion och kräkningar.

Behandling: Det finns ingen specifik motgift mot telaprevir. Behandling av överdosering innefattar allmänna stödåtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken och klinisk status hos patienten. Vid behov avlägsnas det icke sugna aktiva ämnet genom att stimulera kräkningar eller tvätta magen. Mottagandet av aktivt kol är också effektivt.

Det är inte känt om telaprevir avlägsnas genom peritonealdialys eller hemodialys.

Administreringsväg

Ämnesskyddsåtgärder telaprevir

Allmänt. Telaprevir ska endast användas i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, annars kommer behandlingen att vara ineffektiv. Dosen av telaprevir kan inte minskas, eftersom Detta kan leda till behandlingssvikt.

Telaprevir kan inte användas som monoterapi antingen med peginterferon alfa ensam eller med enbart ribavirin.

Innan behandlingen med telaprevir startas bör du studera instruktionerna för användning av peginterferon alfa och ribavirin. Det finns inga kliniska data om användning av telaprevir hos patienter som inte har någon effekt av terapi, inklusive HCV-proteashämmaren NS3 / 4A, eller på nytt. Om det är nödvändigt att stoppa användningen av telaprevir på grund av förekomsten av allvarliga oönskade biverkningar på droger eller otillräckligt virologiskt svar är det inte möjligt att återuppta behandlingen med telaprevir.

Utslag. Behandlingen med en kombination av telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin visade svåra former av hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys), som potentiellt kunde äventyra patientens liv eller orsaka dödsfall. Dödliga resultat observerades hos patienter med progressiv utslag, åtföljd av systemiska manifestationer, fortsatte att ta emot telaprevir som en del av kombinationsbehandling efter det att ett allvarligt utslag upptäcktes.

Under de placebokontrollerade kliniska studierna av fas 2 och 3 observerades fall av utslag med eosinofili och systemiska symptom (DRESS-syndrom) hos 0,4% av patienterna. Fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats hos mindre än 0,1% av patienterna. I alla fall har utslaget lösts efter att behandlingen avslutats. Patienten ska informeras om sannolikheten för att utveckla ett allvarligt utslag och behovet av att samråda med din läkare om nya skador uppstår eller svårighetsgraden av ett redan existerande utslag ökar.

Rekommendationer för bedömning av svårighetsgrad och korrigering av utslag

Mild utslag Lokalt utslag och / eller lokal utslag med en skada på en begränsad del av kroppsytan (kan förekomma på flera isolerade områden i kroppen). Progression av utslaget bör övervakas tills symptomen är fullständigt löst.

Rash måttlig. Diffus utslag som täcker ≤50% av kroppsytan. Progression av utslag eller systemiska symtom ska övervakas tills utslaget försvinner. Överväg att få en hudläkare råd. Om utslaget fortskrider, överväg att avbryta telaprevir. Om ett måttligt svårt utslag fortsätter att utvecklas och inte förbättras inom 7 dagar efter det att telaprevir har avbrutits, sluta använda ribavirin. Det kan bli nödvändigt att sluta ta ribavirin tidigare om utslaget utvecklas signifikant efter att telaprevir har avbrutits. Du kan fortsätta använda peginterferon alfa, utom i fall där du av medicinska skäl måste sluta använda peginterferon alfa. Vid progression av måttligt till svårt utslag (med en lesion av> 50% av kroppsområdet) är det nödvändigt att sluta sluta ta telaprevir.

Allvarligt utslag. Utsläppen påverkar> 50% av kroppsytan eller är associerad med signifikanta systemiska symtom, blåsor, blåsor, sår på slemhinnorna, skador på målorganen, epidermis-avlägsnande. Du ska omedelbart sluta ta telaprevir, kontakta en hudläkare, övervaka patientens tillstånd tills utslaget försvinner. Terapi med ribavirin och peginterferon alfa kan fortsättas. Om det inte sker någon förbättring i patientens tillstånd inom 7 dagar efter att telaprevir har avbrutits, rekommenderas samtidig eller tillfällig tillfällig eller permanent avbrytande av ribavirin och / eller peginterferon alfa. Av medicinska skäl kan det vara nödvändigt att avbryta eller avbryta ribavirin och / eller peginterferon alfa tidigare.

Diagnos eller misstanke om generellt bullousutslag, DRESS-syndrom, Stevens-Johnsons syndrom / toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantom pustulär, polymorf exudativ erytem. Symtom på Stevens-Johnsons syndrom: Ett vanligt, svårt utslag med hudskalning, som kan åtföljas av feber, influensaliknande symtom, blåsor i munnen, ögonområdet och / eller på könsorganen. Du ska omedelbart sluta använda telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin och rådfråga en hudläkare. Det är också nödvändigt att överväga möjligheten att annullera andra accepterade läkemedel med biverkningar i form av svår hudutslag.

Du kan inte fortsätta behandlingen med telaprevir igen efter avbokningen.

Anemi. Användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin ökar förekomsten av anemi, inklusive svår. Det rekommenderas att övervaka koncentrationen av Hb före och under behandlingen.

Vid avbrytande av ribavirin på grund av utvecklingen av anemi bör telaprevirbehandling också avbrytas. Med borttagning av telaprevir på grund av utvecklingen av anemi kan patienter fortsätta behandlingen med ribavirin och peginterferon alfa under den föreskrivna tiden.

Behandling av ribavirin kan återupptas enligt rekommendationerna om användning av ribavirin. Du kan inte minska dosen av telaprevir och fortsätta behandlingen med telaprevir om den avbryts.

Anemi. Utvecklingen av anemi har rapporterats med peginterferon alfa och ribavirin. Tillsatsen av telaprevir till peginterferon alfa och ribavirin är associerad med en ytterligare minskning av Hb-koncentrationen. Minskningen av Hb-nivå inträffade under de första fyra veckorna av behandlingen, och uppnådde de lägsta värdena vid slutet av behandling med telaprevir. Efter avbrytande av telaprevir återvände Hb-innehållet gradvis till de nivåer som observerades med peginterferon alfa och ribavirin. Hb-värden på ≤10 g / dl observerades hos 36% av patienterna som fick kombinationsbehandling med telaprevir jämfört med 17% av patienterna som endast fick peginterferon alfa och ribavirin. I kliniska prövningar observerades en minskning av Hb <10 g / dL i tid tidigare hos patienter som fick kombinationsbehandling med telaprevir jämfört med dem som fick peginterferon alfa och ribavirin: 56 dagar (intervall 8-365 dagar) jämfört med 63 dagar (intervall 13 -341 dagar) respektive. Hb 3-värden;

- absolut neutrofiltal> 1500 / mm3;

- adekvat kontrollerad sköldkörtelfunktion (TSH);

- beräknat Cl kreatinin ≥50 ml / min;

- kaliumkoncentration ≥3,5 mmol / l;

- albumin> 3,3 g / dl.

Allmänna blodprov (inklusive leukocytanalys) rekommenderas för 2, 4, 8 och 12 veckor och sedan av kliniska skäl.

Biokemisk blodanalys (koncentration av elektrolyter, serumkreatinin, urinsyra, leverenzym, bilirubin, TSH) rekommenderas att utföras med samma frekvens som allmänna blodprov eller i enlighet med kliniska indikationer.

Otillräckligt svar på behandlingen. Patienter med otillfredsställande svar på antiviral behandling ska avbryta behandlingen.

Användning av telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b. All klinisk forskning fas 3 genomfördes med användning peginterferon alfa-2a telaprevir i kombination med ribavirin. Uppgifter om användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter som tidigare behandlats frånvarande, och data för användning i patienter som inte tidigare har fått behandling, är begränsad. Patienter har inte fått tidigare behandling under behandling med peginterferon alfa 2a / ribavirin (n = 80) eller peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) i kombination med telaprevir i en öppen studie noterade jämförbar frekvens SVR. Men patienter som behandlats med peginterferon alfa-2b, oftare en ökning av virusbelastning, och de är mindre benägna att uppfylla kriterierna för att minska den totala behandlingstiden.

Användningen av telaprevir vid behandling av andra HCV-genotyper. Det finns otillräckliga kliniska data om behandling av patienter med andra HCV-genotyper än den första. I detta avseende rekommenderas användning av telaprevir hos patienter med andra HCV-genotyper, förutom den 1: a, inte.

Användning hos patienter med avancerad leversjukdom. Hypoalbuminemi och reducerade trombocyttal noterades som prekursorer till allvarliga komplikationer av leversjukdom, liksom vid behandling av interferoner (inklusive leversvikt, svåra bakterieinfektioner). Dessutom patienter med dessa karakteristika mottagande telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin, har en hög förekomst av anemi. Telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin rekommenderas inte för användning hos patienter med indikatorer på trombocyt 3 och / eller albumin 10 poäng i Child-Pugh) eller dekompenserad cirros (ascites, blödning på grund av portal hypertension, encefalopati eller gulsot orsakas inte Gilbert syndrom) inte studerat Därför rekommenderas inte användning av telaprevir hos dessa patienter.

Användningen av telaprevir studeras inte hos patienter med nedsatt leverfunktion med måttlig svårighetsgrad (B-grad, 7-9 poäng på Child-Pugh-skalan). Den rekommenderade dosen av telaprevir för denna kategori av patienter har inte fastställts. Därför rekommenderas inte utnämningen av telaprevir i denna kategori av patienter.

Se beskrivningar av peginterferon alfa och ribavirin, som ska ges samtidig med telaprevir.

Transplantation. Studier har gjorts på användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för patienter med HCV-genotyp 1 som har genomgått levertransplantation utan cirros, med stabila levertransplantatmottagande takrolimus, eller cyklosporin A. Säkerhetsprofilen för behandling av patienter som inte tidigare behandlats med terapi och även redan fått sin utsatta donator levertransplantation, under ständig introduktion immunodspressantov takrolimus eller cyklosporin a var jämförbar säkerhetsprofil hos patienter inte utsatt för transplantation.

Det finns kliniska data om patientbehandling telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin innan transplantation eller peritransplantatsionnom period.

Co-infektion med HCV / HIV (humant immunbristvirus). Användningen av telaprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för patienter med HCV / HIV-infektion utvärderades i en studie av HIV-infekterade patienter, medan en grupp av patienter hade inte fått någon antiretroviral terapi, en annan grupp - emot. Säkerhetsprofilen för telaprevir vid behandling av patienter med samtidig som inte tidigare fått eller erhöll antiretroviral behandling med telaprevir var jämförbar säkerhetsprofil vid behandling av patienter monoinfitsirovannyh (endast HCV). Undantagen var patienter som får antiretroviral terapi samtidigt atazanavir / ritonavir, i vilken det fanns en övergående ökning i koncentrationen av bilirubin i 2: a veckan av behandlingen. Bilirubinkoncentrationen återvände normalt till den 12: e veckan av behandlingen.

Samtidig infektion med HCV / HBV (hepatit B-virus). Det finns inga data om användning av telaprevir hos patienter med sameksisterande HCV / HBV-infektion.

Användning hos barn. Telaprevir rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, eftersom säkerheten och effekten i denna population inte har fastställts.

Sjukdomar i sköldkörteln. Vid kombinationsterapi, kan inklusive telaprevir öka i blodkoncentrationen av TSH, vilket kan indikera en exacerbation eller återkommande förexisterande eller överföras i det förflutna hypotyreoidism eller hypotyreos inträffar de novo. Koncentrationen av TSH i blodet bör övervakas före och under behandling med en kombination av telaprevir. Behandlingen utförs i enlighet med klinisk lämplighet, inkl. kan kräva dosjustering av sköldkörtelhormonersättningsterapi hos patienter med förekommande hypothyroidism.

Viktig information om några av hjälpämnena som ingår i telaprevir tabletter. Denna dosform innehåller 2,3 mg natrium i en tablett, vilket måste beaktas vid behandling av patienter på en diet med kontrollerad natriumhalt.

Påverkan på förmågan att styra fordon, mekanismer. Telaprevir har inte eller har liten inverkan på förmågan att köra fordon och arbeta med mekanismer. Relevanta studier har genomförts. Svimning och retinopati har rapporterats hos vissa patienter som tar telaprevir, vilket måste beaktas vid bedömning av patientens förmåga att köra eller arbeta med mekanismer.