Behandling av hepatit C De senaste åren har det utvecklats snabbt - nya läkemedel och behandlingsregimer utvecklas och kliniska studier genomförs. Ett grundläggande steg för att bota denna sjukdom är trippelbehandling med användning av läkemedel med direkt antiviral verkan.
Behandling av kronisk hepatit C är en komplex och lång process. Tillämpningen av innovativa tillvägagångssätt å ena sidan öppnar nya perspektiv i behandlingen, men å andra sidan kräver det vissa färdigheter och erfarenheter från hepatologer. Användningen av trippelterapi med användning av proteashämmare av hepatit C-viruset kan vara associerad med utvecklingen av ett antal biverkningar som, om de verkar, ska kunna övervakas och justeras i rätt tid.
Därför ägde den 4: e internationella konferensen "White Nights of Hepatology", som hölls i St Petersburg den 7-8 juni under ledning av European Association for Liver Study (EASL), att ägnas åt oönskad antiviral terapi.
Inom ramen för symposiet "Behandling av en patient i en tid med droger med direkt antiviral verkan: stora problem", delade världens ledande experter sina egna erfarenheter av att ordinera trippelterapi med hjälp av proteashämmare. Kontrollerade studier gjordes i många länder runt om i världen.
Enligt resultaten från en klinisk studie av den tredje fasen av ADVANCE ökar trippeterapi signifikant procentandelen för uppnående av ett bestående virologiskt svar hos 79% av patienterna som inte behandlats tidigare jämfört med 46% av patienterna i kontrollgruppen. Användningen av trippelbehandling i komplexa patientkategorier förtjänar särskild uppmärksamhet. I enlighet med resultaten från den internationella multicenterstudien REALIZE observeras således ett stabilt svar hos 84% av patienterna med återfall, hos 61% av patienterna med partiell respons och hos 31% av patienterna med nollsvar. Samtidigt uppvisade 73% av patienterna med överbryggande fibros och 47% med levercirros fullständig försämring av hepatit C-viruset från kroppen vilket ger chanser till återhämtning av de svåraste kategorierna av patienter som tidigare inte hade sådana.
"Den viktigaste fördelen med triple terapi för patienter med den första genotypen av hepatit C-viruset jämfört med standardregimen är att det ökar risken för att sådana patienter blir botade. Tidigare, när vi använde någon behandlingsregim, pratade vi bara omkring 40% av botemedelssituationen. Idag används antiviral terapi i 70% av fallen. Samtidigt, om vi lär patienter och läkare, ger vi dem all nödvändig information om hur de ska agera i vissa situationer, biverkningar kan minskas till ett minimum ", säger professor Hepatology Beaujon, Paris Diderot Tariq Asselah.
En separat presentation på symposiet ägnade sig åt en detaljerad behandling av ett sådant problem som korrigering av en av de vanligaste biverkningarna av triple terapi - anemi.
Enligt resultaten av internationella randomiserade studier observerades avbrott i behandlingen på grund av utvecklingen av anemi under mottagande av telaprevir endast i 3% av fallen. Som en del av dessa studier användes reduktion av ribavirindos som en metod för dess korrigering. Samtidigt observerades både vid patienter som fick behandling för första gången och hos patienter med tidigare behandlingsfel, att reduktion av ribavirindosen upprepades vid kombinationsbehandling med telaprevir än i kontrollgruppen. En minskning av dosen av ribavirin, däribland en dos på upp till ≤ 600 mg / dag, hade emellertid inte någon signifikant effekt på graden av uppnådd SVR hos patienter som fick telaprevir. Därför minskar dosen av ribavirin en av huvudmetoderna för korrigering av anemi som uppträder när du tar hepatit C-proteashämmarehämmaren.
Behandling av kronisk hepatit C kräver som regel att ytterligare läkemedel används för preventivmedel, korrigering av biverkningar eller behandling av samtidiga sjukdomar. En ledande internationell specialist, professor i farmakologi vid University of Liverpool, David Beck, delade sin erfarenhet av att studera interaktioner av droger för behandling av HIV-infektion och hepatit C med ryska kollegor.
De flesta droger genomgår biotransformation genom oxidation, reduktion och / eller hydrolys under verkan av cytokrom P450-enzymsystemet. Jämfört med pegylerat interferon och ribavirin har direkta antivirala läkemedel en högre potential för läkemedelsinteraktioner. Dessutom är en särskild försiktighet orsakad av möjligheten att minska deras antivirala effekt och öka toxiciteten hos både proteashämmarna själva och de samtidigt administrerade läkemedlen med dem. Hepatit C-virusproteasinhibitorer är substrat och reversibla inhibitorer av cytokrom CYP3A4 metabolism enzymer. Den kombinerade användningen av dem med andra läkemedel - substrat av CYP3A4 - kan utveckla läkemedelsinteraktioner.
"När man ordinerar trippelbehandling för behandling av kronisk hepatit C är det mycket viktigt att ta hänsyn till risken för läkemedelsinteraktioner. De är emellertid inte ett signifikant hinder för effektiv hepatit C-antiviral behandling. Det beror på den fasta varaktigheten av telaprevir administrering under 12 veckor, en begränsad lista över läkemedel som kan interagera med proteashämmare och möjligheten att ersätta dem med andra läkemedelsregimer, säger David. Beck.
I USA, Europa och Japan har en ny trippel terapi regimen inkluderats i rekommendationerna och har framgångsrikt använts i över ett år. I Ryssland kommer introduktionen vara möjlig redan i år, efter det att myndighetsgodkännande har erhållits för medicinsk användning av läkemedlet. Detta kommer att göra det möjligt att få hopp om återhämtning även till de patienter vars behandling tidigare varit ineffektiv. Detta innebär att hepatit C i en snar framtid blir en grundläggande härdbar sjukdom.
Trippelbehandling för kronisk hepatit C: Verklig framsteg
- NYCKELORD: proteashämmare, trippeterapi, telaprevir, boceprevir, fördröjt virologiskt svar
För 10 år sedan betraktades kronisk hepatit C som en sjukdom som är svår att behandla. Tack vare införandet av nya behandlingsregimer har frekvensen av upprepat virologiskt svar (SVR) ökat avsevärt. Övergången från interferon-alfa monoterapi till kombinationsbehandling med pegylerat interferon-alfa (PEG-INF-alfa) och ribavirin spelade speciellt en särskild roll. Kombinationen av PEG-INF-alfa och ribavirin är standarden för antiviral terapi (PVT) hos patienter med kronisk hepatit C. Varaktigheten av behandlingen är 16-48 veckor beroende på virusgenotypen. Effektivitet i form av uppnående av SVR är 42-52% hos patienter med 1 genotyp av hepatit C-viruset (HCV) och 76-82% hos patienter med 2 och 3-genotyper [1, 2]. Nackdelarna med HTP inkluderar otillräcklig effektivitet, särskilt hos patienter med genotyp 1 och en lång behandlingstid (med 1 genotyp - 24-48 veckor, med 2 och 3 genotyper - 16-24 veckor).
Under 2011 godkände Förenta staternas livsmedels- och drogadministration (FDA) och Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) direkta antivirala läkemedel för profylax - HCV-proteashämmare och Boceprevir - för behandling av kronisk hepatit C hos patienter infekterade med 1 HCV-genotyp. Resultaten av randomiserade kliniska prövningar (RCT) visade att i dessa patienter var trippelbehandling signifikant effektivare jämfört med standard HTP. Dessutom är triple terapi det enda alternativet för patienter med ineffektiv tidigare utskjutande terapi.
Trippelbehandling är svår för både patienten och den behandlande läkaren. Den trefaldiga terapin skiljer sig från standard HTP, ökar effektiviteten av behandlingen, minskar varaktigheten av HTP, en uppsättning gynnsamma prediktorer för SVR (fortsätter att förfinas till idag), strikta avbeställningsregler, som bryter mot risken att utveckla resistens mot proteashämmare, risken för interaktioner med läkemedel, ytterligare biverkningar.
Den största fördelen med triple terapi är att öka effektiviteten och minska tiden för HTP när man använder principen "reaktivitet". Resultaten av många publicerade RCT visar en ökning i frekvensen av SVR i grupper av patienter som inte tidigare behandlats. Dessutom ökade frekvensen av SVR med ineffektiviteten hos tidigare behandling [2-5]. Baserat på resultaten av RCT II och III faser av användningen av boceprevir eller telaprevir i trippelbehandlingar är det möjligt att bedöma en signifikant ökning av SVR med minst 20-25% (Tabell 1).
Ett antal studier har avslöjat SVRs beroende av polymorfismen hos IL28B-genen och indikerat antalet patienter med avsiktligt låg sannolikhet att uppnå SVR. Följaktligen var frekvensen hos SVR 69, 33 och 27% hos grupperna av genotyper SS, CT och TT bland patienterna i Negroid-rasen - 48, 15 och 13%. Vid analys av prestanda hos patienter som inte tidigare fått behandling upptäcktes en signifikant ökning av frekvensen av SVR under trippelbehandling i grupperna av den "ogynnsamma" varianten av IL28B-genpolymorfismen. I fas III-studien SPRINT-2 var graden av uppnående av SVR 80, 71 och 59% i grupperna av genotyper CC, CT och TT, enligt resultaten av studien ADVANCE - 90, 71 och 73% hos patienter med genotyper CC, CT, TT. Dessa data gör det möjligt att rekommendera trippelbehandling till patienter som inte tidigare fått behandling, beroende på förekomsten av en "ogynnsam" version av IL28B-genpolymorfismen (tabell 2).
Forskningsdata från ADVANCE och SPRINT-2 visar en minskning av effektiviteten hos standardterapi när fibrosis utvecklas. Således, enligt resultaten av SPRINT-2, var frekvensen för uppnående av SVR med standardterapi 38% [6] enligt ADVANCE, 49% med 0-2 grad av fibros och 36% med 3: e och 4: e graden. Samtidigt var effekten av triple terapi signifikant högre: hos patienter med uttalad fibros uppnådde frekvensen av SVR vid användning av boceprevir 52% (Fig 1), telaprevir - 66% (Fig 2). Trots skillnader i regimer är triple terapi grupper jämförbara i effektivitet. Graden av uppnående av SVR var signifikant högre jämfört med kontrollgruppen av patienter som endast fick PEG-INF-alfa och ribavirin.
Samma mönster observeras i grupper med uttalad fibros hos patienter med ineffektiv tidigare PVT (non-responders). För att diskutera resultaten av studier av fas II och fas III med användning av läkemedel boceprevir och telaprevir icke-responders, är det lämpligt att dela upp i tre grupper:
- den första är ett återfall: odetekterbar HCV PHK vid slutet av standardterapi, men detektering av HCV PHK under observationsperioden;
- den andra är ett partiellt virologiskt svar: med en minskning av viremi med 2 log10 eller mer inom 12 veckors behandling, men en odetekterbar nivå av HCV-RNA uppnås inte;
- den tredje är nollsvaret: med en minskning av HCV PHK på mindre än 2 log10 före den 12: e behandlingen.
RESPOND-2 (figur 3) demonstrerade effekten av det initiala fibrossteget på uppnåendet av SVR i dubbel terapi. I jämförelsegruppen (med dubbel behandling) var frekvensen av SVR 13-23%, beroende på varianten av det virologiska svaret, med triple terapi - 68% [7].
Vid analys av resultaten från REALIZE-studien (telaprevir använd i kombination med PEG-INF-alfa och ribavirin) avslöts samma mönster. Effekten av trippelbehandling hos patienter med återkommande fibros 0-2, 3 och 4 grader var 86, 85 respektive 84%. Lägre effekt noterades i grupper av patienter med partiell och noll respons. Vid jämförelse av effektiviteten hos standard- och trippeterapi fastställdes dessutom en signifikant skillnad i frekvensen av SVR hos patienter med partiell och noll respons (figur 4).
En viktig teoretisk och praktisk prestation av standardterapi är underbyggnaden av principen "svarbehandling", vilket möjliggör optimal behandlingskurs, vilket gör den mer personlig och kostnadseffektiv. RCT II och III faser av trippelbehandling visade också möjligheten att tillämpa principen "reaktionsterapi", varigenom patienter utan levercirros har möjlighet att inte bara öka frekvensen av SVR utan även förkorta behandlingsförloppet [8], vilket bland annat innebär en minskning och läkemedels- och ekonomisk börda på patienten.
I PROVE-1 studier
och PROVE-2 med användning av telaprevir visar resultaten om uppnåendet av SVR i grupperna av den förkortade kursen på grundval av "svarterapi". SVR-frekvensen i PROVE-1-studien nådde 67% i HTT-gruppen inom 48 veckor och 61% i gruppen "svarbehandling" inom 24 veckor (figur 5). I PROVE-2-studien var SVR-frekvensen 69 respektive 60% (fig 6).
Fas III-studien SPRINT-2 visade att effektiviteten av "svarterapi" med boceriver, med möjligheten att minska behandlingsförloppet, inte var mindre än effektiviteten av HTP: s fulla lopp. Resultaten av fas III RCT visar en högre frekvens av SVR jämfört med fas II. Mest sannolikt beror detta på en effektiv korrigering av biverkningar [9, 10, 11].
Resultaten av RCT: erna fick formulera klara algoritmer för hantering av patienter under triple terapi, beroende på patientkategori, närvaron av cirros och det virologiska svaret.
För behandling med boceprevir är en förutsättning förekomsten av en introduktionsfas (introduktionsperiod). I detta avseende är det viktigt att notera några punkter.
Inledande periodens huvuduppgift är att kartlägga en grupp patienter i vilka standard HTP är prognostiskt ineffektivt och som behöver trippelbehandling. Detta kommer att undvika onödiga behandlingskostnader och onödig läkemedelsbelastning vid fortsatt dubbelbehandling. Således kan vi prata om att använda dynamiken för att minska HCV PHK-nivån efter introduktionsfasen som ett kriterium för att förutsäga uppnåendet av SVR och för att bestämma taktiken för ytterligare behandling (fig 7 och 8).
Om virusbelastningen förändras med mindre än 2 log10 (och ännu mindre med mindre än 1 log10) är det möjligt att tala om patientens lågkänslighet mot PEG-INFA-alfa, vilket ger skäl att fortsätta HTP endast i form av trippeterapi.
Inledande perioden tillåter oss att bedöma toleransen för standardterapi, graden av utveckling av anemi, för att något minska aggressiviteten hos utvecklingen av den senare. Således, enligt resultaten av RCT [12] kan frånvaron av introduktionsfasen betraktas som en prediktor och riskfaktor för utveckling av allvarlig anemi, såväl som anemi som kräver blodtransfusion.
RESPOND-2 och PROVE-2 studier har visat att introduktionsperioden, i avsaknad av en minskning av viremia, kan användas som en tidig förutsägare för utvecklingen av mutant HCV-stammar som är resistenta mot terapi. I detta fall kommer tidig eliminering av PVT att undvika utveckling av läkemedelsresistens.
Vi listar behandlingsregimer med Boceprevir beroende på patientkategori.
För patienter som inte tidigare fått behandling, i slutet av 4 veckor under inledningsperioden, föreskrivs ytterligare boceprevir strikt i kombination med standardterapi med PEG-INFA-alfa och ribavirin:
- i frånvaro av HCV PHK under den 8: e och 24: e behandlingsveckan är dess längd 28 veckor;
- i närvaro av HCV PHK under den 8: e veckan av behandling och frånvaro under den 24: e veckan, tredubbla terapin varar 32 veckor med efterföljande användning av standardterapi med PEG-INFA-alfa och ribavirin i 12 veckor.
För icke-svarande ges följande algoritm:
- i frånvaro av HCV PHK efter den 8: e och 24: e veckan för patienter med återfall och partiellt virologiskt svar är behandlingsperioden 32 veckor;
- i närvaro av HCV PHK efter 8 veckors behandling och frånvaro efter 24 veckor, tredubbla terapi varar 32 veckor, följt av standardbehandling med PEG-INF-alfa och ribavirin i 12 veckor.
För patienter med levercirros är varaktigheten av trippelbehandling alltid 48 veckor (Tabell 3).
RCT som använde telaprevir visade ingen signifikant skillnad i uppnåendet av SVR hos patienter med och utan en introduktionsfas [13], vilket var anledningen till godkännande av telaprevir för användning i klinisk praxis utan induktionsfas.
Hos patienter som inte tidigare fått behandling ordineras telaprevir från första behandlingstiden i strikt kombination med standardterapin av PEG-INF-alfa och ribavirin under en period av 12 veckor:
- i frånvaro av viremia, HCV PHK (-), efter den 4: e och 12: e veckan, är behandlingstiden 24 veckor;
- när ett virus detekteras, HCV RNA (+), efter den 4: e eller 12: e veckan - 48 veckor.
För icke-responders (återfall, partiellt virologiskt svar, nollsvar) samt för patienter med levercirros är det enda alternativet för att ordinera triple terapi med telaprevir 12 veckor, den totala varaktigheten av HTP är 48 veckor (Tabell 4).
En viktig punkt: När du utför triple terapi är det nödvändigt att strikt följa reglerna för avbokning. Ineffektiv triple PVT med en boceprevir bör stoppas i tid för att förhindra bildandet av en boceprevirresistent HCV-stam. Om den 12: e veckan HTP (dvs den 8:e veckan, trippelterapi) HCV PHK nivån är större än 100 lU / ml eller 24 minuter HTP vecka (dvs på den 20: e veckan av trippelterapi) inte har uppnåtts aviremiya behandling bör stoppas.
När det gäller telaprevir ska behandlingen avbrytas om HCV-PHK-nivån överstiger 1000 IE / ml efter den 4: e och / eller 12: e veckan av trippelbehandling och med en detekterbar mängd HCV PHK på 24: e veckan av HTP (tabell 5) 14].
Dessa regler är baserade på bevisbaserad medicinsk data som erhållits under en multicenter RCT. Närvaron av HCV PHK i ovanstående titrar indikerar en ineffektiv HTP, vars fortsättning inte är berättigad antingen kliniskt eller ekonomiskt. Vidare kan fortsättning av terapi orsaka framväxt av resistenta stammar, vilket visas i fas II och III RCT i grupper med återfall och brist på virologiskt svar.
Funktionerna med triple terapi inkluderar risken för att utveckla biverkningar som inte är karakteristiska för standard HTP. Tyvärr har triple terapi i RCT visat många biverkningar, vilket sannolikt senare kommer att begränsa användningen av 1: a generations proteashämmare.
Baserat på ovanstående kan vi dra följande slutsatser:
1. Nya läkemedel för behandling av kroniska hepatit C-serinproteashämmare (boceprevir, telaprevir) gav grunden för skapandet av trippelterapi. Effektiviteten av behandlingen hos patienter med 1 HCV-genotyp ökade markant.
2. Tillämpningen av principen för "reaktionsterapi" ger maximalt ett individuellt tillvägagångssätt under utförandet av HTP, vilket medger minskning av behandlingens varaktighet, minskning av läkemedelsbördan och ekonomiska kostnader.
3. Behandlingens maximala effektivitet uppnås genom att man använder ett differentierat tillvägagångssätt för genomförandet av alla HTP-metoder, beroende på patientens initiala data, med tillgången till kunskap och färdigheter för att diagnostisera och korrigera biverkningar och observera annullering av trippelbehandling.
Trippelbehandling för hepatit C
Dubbel eller trippelterapi för behandling av patienter med kronisk hepatit C - detta ledande hepatologer Ryssland diskuterades vid symposiet "Rätt val vid behandling av patienter med kronisk hepatit C", som hölls i Moskva i XVII årliga kongress ryska «Hepatology dag».
Hepatit C är en farlig smittsam sjukdom i levern, utbredd både i Ryssland och runt om i världen. Enligt vissa uppskattningar finns det i vårt land 5-8 miljoner patienter med kronisk hepatit C. Samtidigt är ökningen av incidensen 9-12% per år. Vid symposiet som ägnades åt detta problem, angav experter inom hepatologin sina positioner angående användningen av antiviral terapi hos patienter i olika kategorier.
Traditionellt används standard kombinationsbehandling med pegylerat interferon och ribavirin för att behandla kronisk hepatit C. Emellertid har en nyare viral proteashämmare nyligen uppstått som kan vara den tredje komponenten i den antivirala terapin av kronisk hepatit C genotyp 1, för att avsevärt öka dess effektivitet även i de svåraste patienterna. Telaprevir är redan registrerat i Europa, USA och förbereder sig för registrering i Ryssland.
De symposium hepatologer identifierad grupp av patienter, vilket är lämpligt utseende av trippelterapi: de patienter med genotyp 1-virus, misslyckandet med tidigare behandling av HCV, med stadium F3 / F4 fibros i Metavir med genotyp CT eller TTgena IL28, ansikte svarta, och patienter med samtidig HIV-infektion.
Forskare NKKDTS FBUN Central Research Institute of Epidemiology, PhD Sergey Batskikh presentera ADVANCE studien dataanalys, belysa och inse, pekade på mycket högre effektivitet trippel antiviral behandling med telaprevir jämfört med standardbehandling hos patienter med de kategorier som anges ovan.
SN Batskikh betonade att "uppnå ett bestående virologiskt svar från triple terapi med telaprevir hos 75% av patienterna som inte tidigare behandlats är ett mycket imponerande resultat."
"Dessutom" noterade S.N. Batskikh uppmuntras av de preliminära data från studie 110 som visar en hög frekvens av snabbt och tidigt virologiskt svar vid användning av nya behandlingsregimer med tillsats av Telaprevir hos patienter med CHC / HIV-coinfektion.
Inom ramen för symposiet, en specialist på leversjukdomar, en senior forskare vid Propedeutics Clinic for Internal Diseases i First Moscow State Medical University Sechenov, MD Alexey O. Bueverov och chef för Moskvas regionala Hepatology Center, MD, Ph.D., hade Paul O. Bogomolov en diskussion "Double eller trippelterapi av kronisk hepatit C: en klassisk eller modern". Högtalarna diskuterade fördelarna och nackdelarna med var och en av behandlingsmetoderna och enades om att för patienter med en ogynnsam prognos för behandling är det nödvändigt att välja det mest effektiva tredje agenset. Genom att lägga till den i standardterapin kan signifikant öka förekomsten av ett bestående virologiskt svar jämfört med standardterapi hos patienter med tidigare behandlingssvikt. "Trippeterapi demonstrerar också hög effekt hos patienter med dåliga responsfaktorer mot standard antiviral behandling - märkt fibros / levercirros, frånvaro av reduktion av viral belastning under första kursen, TT-genotyp av interleukin-28B," A.O. Bueverov.
Professor vid Institutionen för Sjukgymnastik nr 2 i Medicinsk fakultet NI Pirogov från Rysslands hälsovårdsministerium, medlem av expertkommittén för Ryska federationens råd om folkhälsa, läkare i medicinska vetenskaper, Igor G. Nikitin, sade vad som ska ledas av och vilka faktorer som ska uppmärksammas vid val av tredje agent och under vilka förutsättningar en trippelbehandling ska ordineras. "Framväxten av nya molekyler ger givetvis nya perspektiv vid behandling av kronisk hepatit C. Samtidigt tror jag att trippeterapi är nödvändig för patienten när vi observerar ett komplicerat kliniskt fall. Forskningsdata tyder på att det tredje medlet signifikant ökar frekvensen för att uppnå ett varaktigt virologiskt svar hos patienter som inte tidigare svarat på dubbelbehandling, det vill säga de som ännu inte har haft möjlighet att bota. Också viktig är effektiviteten hos gruppen patienter med fibros F3 / F. Detsamma gäller för patienter med HIV-infektion - här kan den tredje agenten till och med förbättra effekten av antiretroviral behandling ", kommentarer I.G. Nikitin.