Hur behandlas hepatit C?

Viral hepatit C är en kronisk sjukdom som överförs via blod, genom sexuell kontakt eller från en gravid kvinna till fostret. Dess orsak är ett virus från familjen Flaviviridae, som multiplicerar i levercellerna - hepatocyter - och orsakar deras död. Döende hepatocyter ersätts av områden av bindväv, fibros uppträder. Gradvis fortskrider fibros, levern upphör att fungera och cirros börjar. Vanligtvis, utan levertransplantation, dör patienter med cirros av leverfel inom några år.

För att förhindra detta måste du identifiera sjukdomen i tid och söka den nödvändiga behandlingen. Hepatit C-behandling ska göras av en smittsam sjukdomsspecialist och en hepatolog. Före behandlingen utförs patienten, ultraljud och fibroskopi i levern utförs, och vid behov utförs en biopsi. Baserat på resultaten av forskningen bestämmer läkare de nödvändiga doserna av droger och varaktigheten av kursen.

Behandlingen av hepatit C innefattar nödvändigtvis kraftfulla specifika antivirala medel och symptomatisk terapi som syftar till att eliminera biverkningar och lindra patientens tillstånd. Konstant övervakning av analyser krävs: resultaten av PCR-diagnostik, som utförs under första, andra, fjärde, tolfte och (om kursen är längre) tjugofyra veckan och leverns ultraljud.

Hepatit C-behandling är ett komplext och långsiktigt förfarande som kräver mycket pengar. Fram till två tusen och fjortonde året var behandlingen fri. Nu har detta program avbrutits, bara patienter som samtidigt smittas med hepatit C och HIV behandlas gratis.

Den tidigare "Guldstandarden" av behandling med hepatit C - Ribavirin och Interferon

"Guldstandarden" kallades terapi med en kombination av två antivirala läkemedel, ribavirin och interferoner. Det låter dig bota från sjuttio till åttio procent av den andra och tredje genotypen infekterad med ett virus och från fyrtiofem till sjuttio procent infekterade med första och fjärde genotyperna. Dessa medel tas varje dag i en period av sex till tolv månader. Det är möjligt att använda långvariga former av interferoner som bibehåller effekten från tre dagar till en vecka.

"Ribavirin" är ett läkemedel av klassen av syntetiska nukleosidanaloger. Det penetrerar infekterade celler och stör enzymernas verkan, hämmar syntesen av virusgenetiskt material och proteiner. Således förhindrar läkemedlet att viruset multiplicerar och minskar virusbelastningen.

Läkemedlet är kontraindicerat hos barn, gravida kvinnor, ammande mödrar, patienter med hjärtsvikt, dekompenserad cirros och sena stadier av kronisk njursjukdom. Det har ett stort antal biverkningar, som inkluderar:

  • minskad prestanda, svaghet;
  • irritabilitet, försämring av humör upp till depression och utseendet av självmordstendenser;
  • sömnlöshet, känslighetsstörningar, hallucinationer, medvetslöshet;
  • ökat blodtryck, utseende av arytmier;
  • förstörelse av röda blodkroppar, förekomsten av anemi
  • nedsatt vit blodcellsmognad, leukocytopeni;
  • hosta, andfåddhet, utseende av bihåleinflammation och otit
  • torr mun, nedsatt aptit, illamående, kräkningar, diarré och flatulens;
  • nagande smärta i musklerna, även efter den vanliga fysiska ansträngningen, smärta i lederna;
  • minskad hörsel och synskaraktär;
  • hormonella störningar: menstruationsstörningar, minskad sexuell lust, håravfall, torr hud.

Vid intolerans mot Ribavirin kan allergiska reaktioner uppstå: från urtikaria och utslag mot angioödem.

För närvarande varierar kostnaden för "Ribavirin" från ett hundra femtio till tvåhundra och femtio rubel för trettio tabletter i en dos av tvåhundra milligram.

Interferon-Alpha är ett ämne som produceras av sjuka celler som svar på viruspenetration. Det verkar på närliggande celler, förändrar cellmembrans egenskaper och förhindrar virusets penetrering. Dessutom stör interferon syntesen av viralt RNA och proteiner och stimulerar aktiviteten av lymfocyter som är involverade i det antivirala svaret.

Förutom behandling av viral hepatit ingår interferon-alfa vid behandling av maligna tumörer. Det erhålls med hjälp av kolonier av speciella bakterier, vars DNA har genetiskt manipulerats för att införa den humana interferongenen.

Interferoner är inte föreskrivna i barndomen, med överkänslighet, svåra sjukdomar i hjärtat, blodkärl, njurar.

"Interferon-Alpha" framställd i form av en injektionsvätska. Kostnaden för fem ampuller med en dos av tre miljoner internationella enheter sträcker sig från åtta hundra till två tusen rubel.

Användningen av pegylerade interferoner (långvarig verkan) visade sig vara effektivare.

Moderna metoder för behandling av hepatit C - trippelbehandling och de senaste drogerna

Under år 2000 och tretton introducerades nya läkemedel till tjänst - "Botseprevir" och "Telaprevir", vilket kompletterade standardprogrammet. Detta gjorde det möjligt att öka effektiviteten av behandlingen av patienter infekterade med den första genotypen, upp till 70%. Den nya behandlingen inkluderar ribavirin, interferoninjektioner och en av de nya läkemedlen.

Boceprevir och Telaprevir är droger från klassen av proteashämmare, ett enzym som bryter ner proteiner. Dessa medel stör proteaset, utan vilket viruset inte kan multiplicera.

Kombinerad behandling är inte föreskriven för patienter med överkänslighet mot dess komponenter, i åldern av arton år.

Biverkningar inkluderar:

  • anemi och leukocytopeni;
  • förlust av aptit, konstant törst, illamående, kräkningar, frekvent diarré;
  • sömnlöshet, irritabilitet, humörsvängningar, inklusive depression och apati
  • erektil dysfunktion, menstruationsstörningar, infertilitet
  • bronkit, hosta, andfåddhet.

En månatlig behandlingstid "Boseprevir" kostar ungefär fyra tusen dollar. Priset för den månatliga kursen "Telaprevir" börjar från sex tusen dollar.

Nytt steg i behandlingen av hepatit C-hämmare

Moderna läkemedel som används för behandling i västerländska länder kallas droger av direkt åtgärd. Dessa är inhibitorer av tre virala proteinetzymer av viruset: proteas, polymeras och interferonresistent protein.

"Sofosbuvir" är ett läkemedel från gruppen av nukleotidanaloger. Det stoppar verkan av RNA-polymeras - ett enzym som är inblandat i reproduktionen av virusets genetiska material. Samtidigt hindrar Sofosbuvir inte framställning av enzymer som är involverade i den normala uppdelningen av humana celler.

Daclatasvir är ett specifikt medel som hämmar produktionen av ett interferonresistent protein, bryter mot reproduktionen av viralt RNA och sammansättningen av nya partiklar från genetiskt material och strukturella proteiner.

Kombinationen av sofsobuvir och daclatasvir är överlägset mest populära i behandlingen av alla genotyper av hepatit C-viruset och har faktiskt blivit den moderna guldstandarden. I frånvaro av cirros är standardförloppet av behandling 12 veckor.

För behandling av den första genotypen är sofosbuvir + ledipasvir vanligare, vilket vanligtvis är tillgängligt i en tablett, vilket lindrar svårigheterna med att ta läkemedlet.

Nyligen används ofta de kombinerade formerna som kombinerar Sofosbuvir och Velpatasvir. Sådana kombinationer är kända under namnen "Epclusa", "Sofosvel", "Velpanat", "Velasof". De är godkända för behandling av hepatit i Europa sedan två tusen och sextonde året, lämplig för patienter som inte kunde botas med sofosbuvir och daclatasvir; efter en tolvvecksperiod återhämtar nittiofem till hundra procent av patienterna. I detta fall utvecklas biverkningar hos högst tre procent av patienterna.

Nya läkemedel med direkt åtgärd har många fördelar jämfört med standardbehandlingsregimer:

  • färre biverkningar;
  • kort kurs - från tre till sex månader (i närvaro av cirros);
  • hög effektivitet - från åttio till hundra procent.

Dessa droger säljs dock fortfarande inte fritt i Ryska federationen, och deras kostnader är mycket höga - cirka sjuttio tusen dollar för en tre månaders kurs.

Patienter från Ryssland har länge förstått hur man ska agera och beställa droger för behandling av hepatit C från Egypten, liksom från Indien och Bangladesh. En behandling med generiska läkemedel kostar omkring 500-800 dollar.

Stöd och symptomatisk behandling för hepatit C

Förutom antiviral terapi ska läkaren göra rekommendationer om kost, livsstil och förskriva läkemedel som minskar biverkningar och förbättrar patientens välbefinnande.

    Under exacerbation, som bestäms av en kraftig ökning av aktiviteten av leverenzymer och bilirubinhalt i det biokemiska blodprovet, är bäddstöd föreskrivet.

Tilldela terapeutisk diet nummer 5. Förbjudna salt, fet, kryddig, rökt och stekt mat, kolsyrade drycker, snabbmat, helmjölk - allt som ökar produktionen av matsmältningssaft. Rekommendera att äta mer matrika med fiber: fullkornsbröd, kål, äpplen.

Alkohol är helt förbjudet, vilket på grund av dess toxiska egenskaper försämrar leversjukdomarna i stor utsträckning.

För att förbättra kroppens motståndskraft mot viruset, föreskrivs immunmodulatorer: "Timogen" och "Zadaksin".

Hepatoprotektorer ordineras, vilket förbättrar levercellernas motståndskraft mot verkan av toxiner och virus och förbättrar regenerering av hepatocyter. Vanligtvis används Essentiale-Forte, Heptral eller Karsil.

Med höga nivåer av bilirubin och toxiner, för att lindra kroppens tillstånd, föreskrivs patienten droppare med lösningar av glukos, natriumklorid. Ibland använda laxermedel baserade på laktulos - Duphalac.

Levern har också en matsmältningsfunktion, som också lider av sjukdomar. För att förbättra matsmältningen föreskriver enzymer: "Mezim" eller "Pankreatin".

Om leverskada förvärras av gallstasis, föreskrivs koleretik - "Ursosan".

På grund av den ökade mängden bilirubin upplever patienten ofta kliande hud. För att underlätta det kan de ordinera antiallerga läkemedel - Suprastin, Diazolin.

  • Hos mycket allvarliga patienter med allvarlig förgiftning och samtidiga njursjukdomar utförs extrakorporeal hemokorrektion. Blodplasma rengörs i speciella filter genom hemodialys eller hemosorption. Detta gör det möjligt att minska förgiftningen och förbättra patientens välbefinnande ännu mer effektivt än infusionsterapi.
  • Kirurgisk behandling - levertransplantation

    Läkare kallar hepatit C en "mild mördare" eftersom det inte uppenbarar sig länge, efterliknar andra sjukdomar. Därför görs tyvärr diagnosen "hepatit C" ofta i de sista etapperna, när cirros börjar. I sådana fall är det omöjligt att utan levertransplantation.

    Transplantationen i sig räddar emellertid inte patienten från viruset, den transplanterade leveren smittas i hundra procent av fallen, och cirros i transplantationen utvecklas ännu snabbare - inom tre till fem år. Därför, före transplantation, är det nödvändigt att genomgå standard antiviral terapi, för vilken det är nödvändigt att skjuta upp operationen. Ribavirin och interferoner ska inte tas samtidigt med immunosuppressiva medel, utan vilka den transplanterade leveren kommer att avvisas av patientens immunförsvar.

    De nyaste drogerna - Sofosbuvir, Daclatasvir, Ledipasvir och Velpatasvir - är kompatibla med immunosuppressiva medel, som används efter levertransplantation. Detta gör att du kan förstöra viruset efter operationen om du inte kan skjuta upp det.

    Traditionella metoder för behandling av hepatit C

    Att bli av med hepatit C utan kraftiga specifika antivirala medel är omöjligt. Varje person som lovar att läka patienten med avkodningar, infusioner eller biologiskt aktiva substanser är engagerad i charlatanry för att betala in på olyckliga människor. Om du tar några andra tillskott än de som din läkare har ordinerat, var noga med att berätta för honom om det. Sådana droger kan vara giftiga för levern, försvaga sjukdomsförloppet och minska effekten av traditionell terapi.

    Den enda populära metoden som kan bidra till återhämtning är en hälsosam livsstil. Korrekt näring och mätning ökar stämningen och lägger styrka i kroppen i kampen mot viruset.

    Hepatit C-behandling

    Ur den nuvarande kunskapens synpunkt är virusåterfall efter behandling för hepatit C en svår klinisk uppgift som kräver omfattande analys, att finna orsakerna till HCV-återkommande och besluta om upprepad behandling av hepatit (återbehandling). Ofta förekommer återkommande HCV-infektion under de första 3-12 månaderna (12-48 veckor) efter avslutad antiviral behandling. Perioden för förekomst av återfall beror inte på vad patienten behandlades med föråldrade interferon-alfa-baserade regimer eller de mest moderna interferonfria drogerna. Samtidigt uppstår återkommande HCV efter behandling med interferon och ribavirin oftare än efter interferonfri behandling med direkta antivirala hämmare.

    Under den virologiska kontrollen efter det att antiviralbehandlingen avslutats, detekteras inte HCV RNA i patientens blodplasma. Efter en tid, ibland ett år efter behandlingen, blir resultaten av PCR-analysen positiva igen, nivån av ALT-aktivitet ökar igen i blodet, och uppenbara symtom och kliniska tecken på förvärring av hepatit kan återkomma igen. Ibland finns det fall då återkommande HCV registreras endast många år efter avslutad behandling. Sådana situationer är oftast förknippade med utvecklingen av immunbristtillstånd, när immunsystemet upphör att "kontrollera" reproduktionsprocessen (replikation) av viruset. Samtidigt multipliceras viral replikation och HCV RNA återkommer i blodet.

    Man kan tala om en sådan komplicerad klinisk situation som ett återfall av hepatit C flera år efter behandlingen i fall där, enligt resultaten av PCR-kontrollanalysen efter långvarig aviremi, detekteras HCV-RNA igen i blodplasma. Återkommande av viremi kan kombineras med en ökning av ALT-aktiviteten i blodet och utseendet av karakteristiska kliniska symptom. I vissa fall inträffar inga kliniska symptom eller hyperfermentemi ALT. I vilket fall som helst bör återkomsten av hepatit C-viruset och viremien anses vara ett ogynnt tillstånd som kräver upprepad antiviral behandling för att förhindra cirros och levercancer, liksom olika allvarliga systemiska lymfoproliferativa och autoimmuna sjukdomar.

    Många patienter med HCV-infektion som kan uppnå SVR (vidhäftat virologiskt svar) efter framgångsrik interferonbehandling med ursprungliga läkemedel eller generika frågar ofta huruvida alkohol kan utlösa en återkomst av hepatit C och efter vilken tid efter avslutad behandling kan det hända. Svaret på denna fråga är ganska enkelt. Alkohol är inte en "stimulator" av processen för viral replikation och kan därför inte orsaka återfall, även om hepatit C efter behandling "släpptes" i en obekväm ockult form, förblev HCV-viruset i kroppen och "lurkade" djupt i levercellerna av hepatocyter och immun blodceller B-lymfocyter.

    Svaret på en annan vanlig fråga. är det möjligt att återfalla hepatit c efter behandling, tyvärr jakande. Hepatit-återfall indikerar att HCV-viruset "gömde sig" för en tid i hepatocyter och B-lymfocyter och sedan, som ett resultat av åtgärden av en eller annan anledning, började aktivt replikera.

    Få ett gratis samråd

    Skäl till återkomsten av hepatit C efter behandling

    De vanligaste orsakerna till återkommande hepatit C är välkända för många patienter och övning av hepatologer. Dessa skäl har länge upprättats, det finns en hel del av dem, men följande bör framhävas bland de viktigaste:

    • tar generik av tvivelaktigt ursprung, inte av mycket hög kvalitet eller utgångsdatum;
    • patienten har samtidig hepatotropa "viraemiska" virusinfektioner - HBV, HDV, HGV, CMV, TTV, som "distraherar sig själva" immunsystemets uppmärksamhet, vilket gör det omöjligt att fokusera på kampen mot HCV-viruset.
    • självmedicinering, avsaknad av laboratoriekontroll och klinisk kontroll av en hepatolog under behandlingen;
    • tidig uppsägning av behandlingsförloppet eller otillräcklig behandlingstid;
    • fel val av läkemedel för behandling och terapi regim;
    • ett avancerat stadium av fibrotiska förändringar i levern eller cirros vid tidpunkten för initiering av behandlingen;
    • Förekomsten av allvarliga extrahepatiska manifestationer av HCV-infektion, främst kryoglobulinemi med multipla organs manifestationer, såväl som autoimmuna, nefrologiska, hematologiska, reumatologiska eller lymfoproliferativa sjukdomar;
    • patientens överensstämmelse under behandlingens gång med strikta lagringsregler och införande av interferon- eller ribavirinintagsregler (till exempel avsluta avbrytandet av ribavirinintag när de första biverkningarna eller biverkningarna inträffar);
    • icke-iakttagande av patienten under behandlingen av strikta regler för att ta inhibitorer;
    • upprepade misser av medicinering under behandlingens gång;
    • närvaron av HCV-virusmutationer av läkemedelsresistens (resistens), som kan vara antingen "primära" eller som uppstår på grund av att man tar inhibitorer;
    • patientens överensstämmelse under behandlingens gång med strikta regler för kontroll av interaktioner mellan läkemedel och läkemedelskompatibilitet.

    Ovanstående orsaker till återkommande HCV gör att vi kan ge ett jakande svar på frågan huruvida hepatit C kan återvända, det är väl förklarat varför hepatit C återvänder efter behandlingen och hur detta kan undvikas. Faktum är att återkomsten av hepatit C efter PVT (antiviral terapi) är en situation som ofta uppträder i klinisk praxis, särskilt i de fall där patienter är engagerade i okontrollerad självbehandling, följer inte reglerna för att ta mediciner eller tar generika av tvivelaktigt rykte och inte mycket hög kvalitet. Därför bör alla patienter med HCV-infektion som börjar behandlas för hepatit C vara medvetna om att återkomsten av hepatit C efter generics är mer sannolikt än efter behandling med ursprungliga droger. I övrigt är effektiviteten hos generika fortfarande sämre än effektiviteten hos de ursprungliga drogerna.

    Hepatit C-återfall och återfallshantering

    Effektiv behandling av återfall av hepatit med garanti för att uppnå SVR (upprepat virologiskt svar) efter en upprepad behandlingskurs presenterar alltid vissa svårigheter för patienten och hepatologen. Det rätta valet av en specifik behandling av behandling (retreatment), som beror på HCV-genotypen / subtypen, egenskaperna hos antivirala läkemedel som patienten misslyckades behandlade och stadium av fibrotiska förändringar i levern är nödvändig.

    Alla patienter med återkommande hepatit C, beroende på stadium av fibros, är vanligtvis uppdelade i tre grupper:

    • Grupp 1 innefattar patienter med fibrer, F0, F1, F2 och F3, i vilka en kort 8 veckors kurs av två nya glecaprevir / pibrentasvirhämmare (original Maviret-varumärke) kan användas för upprepad behandling av HCV;
    • Den andra gruppen omfattar patienter med F4-stadium av fibros (det vill säga med kompenserad cirros av barn-A-klassen, inte mer än 6 i Child-Pugh-skalan); Behandlingen av hepatit C-återfall hos sådana patienter uppvisar vissa svårigheter och kräver stöd från en erfaren hepatolog.
    • Grupp 3 inkluderar patienter med subkompenserad cirros av Child-B-klassen (7-9 poäng på Child-Pugh-skalan) och dekompenserad cirros av Child-C-klassen (10-15 poäng på Child-Pugh-skalan); Upprepad behandling av HCV hos sådana patienter är en extremt svår uppgift och kräver samordnade åtgärder av ett team av läkare av flera specialiteter.

    Hepatitbehandling och behandling av HCV-återfall hos patienter som fick "enkla" regimer med interferon med ribavirin och / eller sofosbuvir med ribavirin

    Behandling av återkommande HCV efter något av de tre "enkla" sätten för antiviral terapi.

    • Peg_IFN-alfa + RBV_ribavirin
    • Peg_IFN-alfa + RBV_ribavirin + SOF_sofosbuvir
    • SOF_sofosbuvir + RBV_ribavirin

    ... är inte en mycket svår klinisk uppgift och beskrivs i detalj i de allmänna rekommendationerna från EASL. I kliniken EXCLUSIVE för återbehandling av HCV hos dessa patienter används framgångsrikt olika i interferonfria regimens sammansättning och varaktighet, vilka presenteras i detalj på webbplatsen. här.

    Behandling av HCV-återfall och återbehandling av hepatit hos patienter som fick NS3 / 4A- och / eller NS5A-hämmare

    Betydande svårare klinisk uppgift jämfört med föregående är behandlingen av hepatit C-återfall hos patienter som inte har uppnått SVR efter olika kombinationer av interferonfria regimer, vilket innehöll vissa 1: a och 2: a generationen NS3 / 4A-proteashämmare och / eller hämmare NS5A 1: a generationen, till exempel.

    • serinproteashämmare NS3 / 4A - Telaprevir (1: a generations läkemedel "Inviso"), Boceprevir (1: a generations läkemedel "Viktralis"), Simeprevir (2: a generations läkemedel "Olisio"), Asunaprevir "Sunvepra"), Paritaprevir (andra generationens läkemedel, ingår i Vikeyra Pak 3D-läget);
    • NS5A-replikashämmare - Ledipasvir (1: a generations läkemedel, del av Harvoni 2D-läget), Daclatasvir (1: a generations läkemedel, del av 2D Daklins + Sunwehr och Daclins + Sovaldi "), Ombitasvir (1: a generations läkemedel, ingår i Vikeyra Pak 3D-läget).

    Flera forskargrupper har föreslagit att effektiviteten av återbehandling av hepatit (återkommande HCV) hos "misslyckande patienter" kan förbättras med korrekt urval av interferonfria hämmare, varvid hänsyn tas till resultaten av bestämning av mutationer av läkemedelsresistens, vilket kan minska mottagligheten av HCV-viruset i lämplig klass av inhibitorer. De mest ogynnsamma mutationerna detekterades hos patienter som fick interferonfria regimer, men uppnådde inte SVR. Hittills har dock inga konkreta rekommendationer gjorts för kliniska hepatologiska metoder för återbehandling, beroende på de identifierade mutationerna. Valet av det mest optimala systemet för återbehandling av patienter med återkommande HCV efter interferonfri behandling bör därför baseras främst på att etablera och analysera orsakerna till hepatitrepetition (se ovan), information om de använda hämmarna och den kliniska erfarenheten av hepatologen.

    Hittills kända resultaten av de första två kliniska multicenterstudier III fas (POLARIS-I och POLARIS-IV), som visar säkerheten och effektiviteten av en helt ny 12-veckors kombination av tre Sofosbuvir hämmare (inhibitor NS5B 1:a generationen) + velpatasvir (inhibitor NS5A 2 generation) + voxilaprevir (3: e generationen NS3 / 4A-hämmare) hos patienter som inte uppnådde SVR efter olika interferonfria regimer som inkluderade vissa 1: a och 2: a generationen NS3 / 4A-proteashämmare och / eller NS5A-hämmare 1: e generationen.

    POLARIS-I-studien omfattade 263 patienter med återkommande HCV, inklusive 143 patienter med levercirros. I syfte att återbehandling fick dessa patienter en trippel kombination av sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir under 12 veckor. Slutindikatorn för SVR var 96% (253 av 263). Studien rapporterade endast ett fall av virologiskt genombrott under återbehandling och 9 fall av återkommande återkommande HCV-viremier efter avslutad behandling. SVR hos patienter utan cirros var 99% och var signifikant högre än hos patienter med cirros (93%).

    POLARIS-I-forskare betonade att varken HCV-genotypen eller läkemedelsresistensmutationsprofilen vid tidpunkten för inledandet av återbehandlingskursen hade någon effekt på slutresultatet av terapi hos de observerade patienterna.

    Totalt 333 patienter med återkommande HCV inkluderades i den parallella POLARIS-IV-studien. Samtliga patienter delades in i 2 jämförbara grupper. Den första gruppen inkluderade 182 patienter (46% med levercirros), som började få en 12-veckors kombination av tre sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevirhämmare (SOF / VEL / VOX). Den andra gruppen inkluderade 151 patienter (44% med levercirros), som började få en 12-veckors kombination av två sofosbuvir / velpatasvirhämmare (SOF / VEL). Den slutliga indikatorn för SVR i 3D-gruppen SOF / VEL / VOX var 98% (178 av 182) och var signifikant högre än slutindikatorn för SVR i 2D-gruppen SOF / VEL (endast 90%, 136 av 151).

    Polaris-IV-forskare noterade också att varken HCV-genotypen eller läkemedelsresistensmutationsprofilen i början av återbehandlingskursen hade någon effekt på slutresultatet hos patienter som fick den nya interferonfria 3D-läget med tre potenta SOF / VEL / VOX-hämmare. Det är viktigt att betona att de få patienter som också upplevde misslyckande i denna behandling inte hittade några mutationer av läkemedelsresistens antingen före behandlingens början eller under det virologiska genombrottet under behandlingsperioden eller under återfallet av HCV efter avslutad behandling.

    Resultaten av en annan observationsstudie MAGELLAN-I av "förlorare patienters behandling med HCV återfall efter bezinterferonovyh lägen inklusive olika inhibitorer av NS5A 1:e generationen visade otillräcklig effektivitet hos en standard 12-veckors och förlängd 16-veckors dubbelmods glecaprevir / pibrentasvir (GLE / PIB) för att övervinna barriären för virologiskt motstånd hos dessa patienter. Den nya kombinationen GLE / PIB inkluderade två nya hämmare - glecaprevir / GLE (3: e generationen NS3 / 4A-proteashämmare) och pibrentasvir / PIB (andra generationens NS5A-hämmare). Den totala indikatorn för SVR bland patienterna i MAGELLAN-I-studien översteg inte 80% till och med vid 16 veckors regim, så GLE / PIB-kombinationen (Maviret / Maviret) rekommenderas för närvarande inte för återbehandling av patienter med återkommande HCV efter interferonfri terapi innehållande en eller annan NS5A-hämmare.

    Med tanke på resultaten från POLARIS-I, POLARIS-IV och MAGELLAN-studierna föreslogs att 3D-kombination av NS5B-hämmare sofosbuvir / kunde användas för att behandla patienter med återkommande HCV efter en interferonfri behandling som inkluderade en eller annan NS5A-hämmare. SOF, NS3 / 4A glecaprevir / GLE och NS5A pibrentasvir / PIB, eftersom den nya 2: e generationen NS5A-hämmare pibrentasvir har en högre antiviral effekt och förmåga att övervinna barriären för virologiskt motstånd än alla andra kända NS5A-hämmare. Trippelkombinationen Sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir anses alternativt åtminÅtervinning "svåra" patienter med komplexa drogresistensmutationer i NS5A-regionen och / eller med avancerade stadier av leversjukdomar (förutom dekompenserad cirros klass Barn-C), inklusive patienter som har upplevt flera misslyckade kurser behandling. Det första fallet med framgångsrik återbehandling av en sådan patient med 12-veckors 3D-kombination SOF + GLE / PIB i kliniken EXCLUSIVE har redan observerats och registrerats.

    I dag för återbehandling av de svåraste patienterna som inte har uppnått SVR efter den första behandlingen med interferonbehandling, som inkluderade en eller annan 2: a generations NS3 / 4A-proteashämmare (Simeprevir, Asunaprevir, Paritaprevir) och / eller NS5A-hämmare 1 generationen (Ledipasvir, Daclatasvir, Ombitasvir), rekommenderade två nya 12-veckors 3D-kombinationer:

    • sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (original handelsnamn "Vosevi");
    • sofosbuvir ("sovaldi") + glecaprevir / pibrentasvir ("Mavyret", "Maviret").

    Hepatit C-behandling efter misslyckad behandling med Sofosbuvir

    Om situationen är obehaglig för patienten och hepatit C återlämnas efter avslutad behandling med sofosbuvir är det nödvändigt att fatta ett lämpligt beslut och börja en upprepad antiviralbehandling. Upprepad behandling kan påbörjas när som helst, oavsett hur länge den tidigare behandlingsperioden avslutades.

    Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt en sådan tvetydig klinisk uppgift som ett återfall efter behandling med sofosbuvir. Denna situation och prognosen för effektiviteten av återbehandling bör övervägas från två sidor, med hänsyn till kombinationen med vilken läkemedel patienten fick NS5B-hämmare sofosbuvir. För det första kan det vara en återkommande HCV efter två "enkla" lägen, som inkluderade sofosbuvir (se nedan):

    • kombinerad mod "pegylerad IFN-alfa i kombination med ribavirin och sofosbuvir" (Peg_IFN-alfa + Ribavirin + Sofosbuvir);
    • fullt interferonläge "sofosbuvir i kombination med ribavirin" (Sofosbuvir + Ribavirin).

    Lägena för återbehandling av sådana patienter i kliniken EXCLUSIVE presenteras på hemsidan här.

    Sekund, kan HCV återfall hända efter helt bezinterferonovyh kombinerad mod, i vilken struktur utom inhibitor NS5B Sofosbuvir gått in i en särskild inhibitor NS5A 1: a generationen, t.ex. ledipasvir / ledipasvir (bestående av kombinerade "Harvoni" beredning) velpatasvir / velpatasvir (som en del av den kombinerade beredningen "Epclause") eller daclatasvir / daclatasvir (kombination av preparaten "Sovaldi" + "Daklins"). Virologiskt misslyckande efter sådana komplexa interferonfria regimer kräver återbehandling (återbehandling) med hjälp av nya läkemedelsregimer, som bör innehålla tre potenta hämmare. De mest effektiva metoderna för återbehandling idag är de 12-veckors pangenotypa regimerna "Vosevi" ("Vosevi") och "Maviret" + "Sovaldi" ("Maviret" + "Sovaldi").

    Återkomsten av hepatit efter sofosbuvir registrerades nyligen, tyvärr mer och mer. I de flesta fall återkommer HCV RNA viremia hos patienter som tar den tvivelaktiga kvaliteten hos den generiska sofosbuviren, särskilt i kombination med ribavirin, eller i de fall där behandlingen med sofosbuvir inte var optimal.

    Återfall efter sofosbuvir och daclatasvir

    En mycket obehaglig situation för patienten och hepatologist läkaren är ett återfall efter Sofosbuvir och daklatasvira, vilket kännetecknas av att HCV-viruset under behandling med dessa två inhibitorer är sannolikt att ha några läkemedelsresistensmutationer till dessa inhibitorer och för effektiv förnyad HCV-infektion hos en patient - Efterträdaren behöver inte två, men tre starkare hämmare av nästa generation (se nedan för de slutliga rekommendationerna för behandling av HCV-återfall).

    Hepatit C återfall efter harmoni behandling

    Från läget av nuvarande kunskap bör situationen när hepatitvirusen återvänt efter Harvoni, som inkluderar 1: a generationsreplikasinhibitoren NS5A av den 1: e generationen, ledipasvir / ledipasvir, betraktas som ett misslyckande efter det interferonfria regimen innehållande NS5A-hämmaren.

    Återfall av hepatit efter Harmony-kursen kräver återbehandling och administrering av en kraftfull 12-veckors interferonbehandling, som inkluderar tre hämmare, till exempel:

    • 3D-läge "Vosevi" (NS5B-hämmare sofosbuvir + NS5A-hämmare velpatasvir + NS3 / 4A-hämmare, Voxilaprevir, i en tablett);
    • kombinerat 3D-läge "Maviret" + "Sovaldi" (respektive NS3 / 4A-hämmaren glekaprevir + NS5A-hämmare pybrentasvir i en tablett i kombination med NS5B-hämmaren sofosbuvir).

    Hur man behandlar HCV-återfall efter "Vikeyra Pak"

    Svaret på frågan: Kan hepatit C-viruset återvända efter behandling av Vikeyra Pak, är tyvärr jakande. Men det här är väldigt sällsynt. Enligt EXCLUSIVE Clinic detekterades återkommande viremi av HCV RNA hos 2% av patienterna som fick Vickira Pak 3D-läget.

    Retur av hepatitvirus efter behandling med Vikeyra Pak är en svår klinisk uppgift för ombehandling (retreatment), eftersom det kombinerade läkemedlet Vikeyra Pak innehåller tre hämmare av alla tre enzymproteinerna (NS3 / 4A, NS5A och NS5B) som spelar en viktig roll roll under HCV-replikationsprocessen. Behandling av patienter med virologiskt misslyckande i form av återkommande HCV RNA viremia efter Vikeira Pak 3D-läget är mycket svårare jämfört med återbehandling av patienter med misslyckande efter Haroni dual 2D-lägena (LED / Ledipasvir och SOF / Sofosbuvir), " Epkluza "(VEL / velpatasvir + SOF / sofosbuvir) eller" Sovaldi "(SOF / sofosbuvir) +" Daklins "(DAC / daclatasvir).

    Hittills, för effektiv överbehandling av patienter med misslyckande efter 3D-läget "Vikeyra Pak" har två nya 3D-interferonlägen rekommenderats, vardera innehåller 3 kraftfulla hämmare. Den första rekommenderade transfusionsregimen är 12-veckors Vosev 3D-kombination (SOF / sofosbuvir + VEL / velpatasvir + VOX / voxilaprevir) i en tablett från läkemedelsföretaget Gilead Sciensis, Inc. Den andra möjliga återställningsregimen är 12-veckors "Maviret" 3D-kombination (GLE / Glekaprevir och PIB / Pibrentasvir) + "Sovaldi" (SOF / Sofosbuvir) i olika tabletter från läkemedelsbolagen AbbVie, Inc. och Gilead Sciensis, Inc.

    Du bör veta att antikroppar mot hepatit C-viruset efter Vikeyra Pak-behandlingen kommer att lagras i kroppen och bestämmas i blodplasma i ett ELISA-test (ELISA) under obestämd lång tid även efter framgångsrik avslutning av behandlingsperioden. Antikroppar mot HCV i frånvaro av Viremia HCV RNA (med andra ord, med negativa resultat av PCR) visar efter avslutad behandling att HCV-viruset "lämnade sitt varumärke" i kroppen som ett resultat av kontakt med immunsystemet.

    Återvinningen av HCV-viruset efter behandling sker oftast under de första 3-12 månaderna efter utgången av Vikeyra Pak eller någon annan antiviralbehandling. En sådan situation är inte registrerad mycket ofta. Den betecknas med den speciella termen "återkommande viremi av HCV RNA" och anses vara en av fyra möjliga varianter av virologiskt fel som anges nedan, nämligen:

    • inget virologiskt svar
    • partiellt virologiskt svar
    • "Virologiskt genombrott" av HCV RNA viremia under en behandlingsperiod;
    • återkommande viremi med HCV RNA efter avslutad behandling.

    HCV-återfall och återupptagning av hepatit hos patienter efter misslyckande av "Maviret"

    De preliminära resultaten från en pågående klinisk studie av en 3D-kombination sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir (Sovaldi + Maviret) offentliggjordes officiellt i början av 2018. De första 23 patienter som inte tidigare uppnått SVR efter en 8 eller 12 veckors kurs GLE / glecaprevir och PIB / pibrentasvir 2D-terapier behandlades med sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir + ribavirinförbättrad ribavirinkombination för 12 (2 patienter) eller 16 (21 patienter) veckor. SVR registrerades i 96% av fallen (hos 22 av 23 patienter). En patient hade återkommande HCV-återfall efter att ha avslutat en återbehandlingskurs. Således uppvisade 3D-kombinationen av SOF + GLE / PIB + RBV (tre potenta inhibitorer med tillsats av ribavirin) hög effektivitet, en god säkerhetsprofil och god tolerans.

    Det finns rimliga antaganden som särskilt "svåra" för återbehandling av patienter som tidigare fått interferonfri behandling, inklusive en eller annan generation av NS5A-hämmare, kombinerade 3D-lägena sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir och sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir kan vara effektiva utan tillsats av ribavirin och / eller ökar varaktigheten av behandlingstiden upp till 16-24 veckor. Hittills finns det emellertid inga övertygande data för att stödja dessa indikationer, som bör ses separat och lösas av team av erfarna hepatologer med hänsyn till många kliniska parametrar vid tidpunkten för behandlingsstart. Det är nödvändigt att ta hänsyn till scenen och arten av kronisk leversjukdom, förekomsten av extrahepatiska manifestationer av HCV, till exempel kryoglobulinemi, information om tidigare misslyckade behandlingar och mutationsprofilen för läkemedelsresistens. Det bör också komma ihåg att förekomsten av en subkompenserad (Child-B-klass) eller dekompenserad (Child-C-klass) cirros hos patienten helt utesluter användningen av NS3 / 4A-proteashämmare under den upprepade behandlingen av HCV men samtidigt kräver den mest snabba initieringen av terapi.

    Slutliga rekommendationer för behandling av HCV-återfall vid återkomst av hepatit C-viruset

    Test av HCV-läkemedelsresistansmutationerna i ett undersökningsprogram innan man påbörjar en återbehandlingskurs för patienter med återkomst av hepatit C-viruset efter tidigare behandling är användbar (men inte nödvändigt) för att välja den mest optimala behandlingsregimen och öka sannolikheten för framgång.

      Patienter som inte tidigare uppnått SVR med hjälp av "enkla" lägen Peg_IFN-alfa + RBV, Peg_IFN-alfa + RBV + SOF eller SOF + RBV ska behandlas enligt HCV-genotypen / subtypen och fibrosfasen (cirros) enligt de allmänna rekommendationerna, skickas till webbplatsen. här;

    Hepatit C-behandling

    Försummelse av denna sjukdom har många negativa konsekvenser (särskilt hos barn och äldre). Med tanke på att det är hepatit C som har en destruktiv och destruktiv effekt på patientens lever och på hela organismen (speciellt den dubbla kombinationen av två eller flera former av hepatit).

    Varje patient som vet att han har hepatit C måste genomgå en behandling (tillräckligt lång och dyr) för att rädda sitt liv och ge kroppen full återhämtning (vilket kan ske i ett sanatorium).

    Samtidigt rekommenderas det inte att använda alla typer av självhärdande metoder för hepatit C (äldre tycker om att träna detta). Speciellt är det nödvändigt att behandla behandling med hepatit C-soda enligt Neumyvakin med försiktighet. Som en extra terapi kan du använda olika rengörings- och kroppsstärkande förfaranden. Men betrakta dem att en panacea för hepatit C rekommenderas inte.

    Det finns ett fast svar på frågan "huruvida hepatit C är härdbar": enligt medicinsk statistik är fullständig återhämtning från hepatit C möjlig i 50-80% av fallen (med väl vald behandling och fullständig överensstämmelse med alla recept).

    Vad ska man göra när man upptäcker hepatit C i kroppen?

    Om viral hepatit C upptäcks i kroppen, är det nödvändigt att kontrollera ditt interna tillstånd fullt ut och kontakta en kompetent hepatolog så snart som möjligt. En sådan läkare specialiserar sig uteslutande i viral hepatit och kommer att utarbeta ett program för behandling av hepatit C, baserat på införandet i patientens kropp av proteashämmare, vilket kommer att vara så korrekt som möjligt och ha ett minimum av biverkningar.

    Proteashämmare är läkemedel som blockerar spridningen av virala mikroorganismer i patientens organ och blod.

    Kom ihåg att dagens medicin från 2015 i Ryssland gör underverk. Så, efter en korrekt och produktiv behandling är det möjligt att snabbt återhämta sig. Dessutom spelar en positiv inställning och tro i sig en viktig roll i återhämtningen av både ungdomar och äldre.

    En kompetent specialist i behandlingen av patienten kommer att utse ett antal förfaranden som syftar till att undersöka patienten. Detta görs för att identifiera virusets genotyp, fas, stadium och kurs. Alla insamlade data möjliggör utveckling av den mest effektiva terapin som kommer att få ett minimum av biverkningar och eliminera fullständigt eventuell efterföljande exacerbation. Om diagnosen avslöjar några nya förändringar i levern kommer det att vara anledningen till att man utser en grundlig behandling.

    Behandlingstiden för hepatit C

    Varje patient med hepatit C i Ryssland och något annat land borde vara medveten om att behandlingen kan vara i 12 månader (det verkar länge). Det är så mycket tid som krävs för att slutföra komplex terapi år 2015 med proteashämmare, som syftar till allmän undertryckande av spridningen av virus i patientens kropp.

    Efter en så lång behandling ett år senare tas patienten igen nya blodprover för närvaron av viruset och i händelse av en gynnsam analys av patienten kan anses fullständigt och fullständigt återvinnas. I det här fallet återställs leverfunktionen helt (hos äldre personer, kan leverns tillstånd inte återställas fullständigt), klåda och gulfärgning av huden försvinner.

    Efter en behandling med proteashämmare är det nödvändigt att genomgå en återhämtningskurs i ett sanatorium.

    I vilket fall som helst är det värt att komma ihåg att behandlingens varaktighet och komplexitet för hepatit C är helt beroende av sjukdomens allvar och dess kurs.

    Drogbehandling av hepatit C år 2015

    Det nuvarande moderna systemet och sättet att behandla hepatit C i Ryssland är huvudsakligen baserat på användningen av läkemedel som interferon-alfa och ribavirin (de mest kända proteashämmarna). I kombination har sådana medicinska preparat en ganska effektiv terapeutisk effekt. Tyvärr, med ett sådant behandlingsprogram, är biverkningar inte uteslutna.

    Om patienten har intolerans mot något av läkemedlen, kommer behandlingsregimen att baseras på mottagning av en av dem (mer lämpligt genom organismens reaktion).

    Dessutom kan patienten i kombination med ovanstående läkemedel också ges hepatoprotektorer, vilket möjliggör återställning av leverfunktionen och påskyndande av metaboliska processer i den.

    Sådana droger är kända:

    • essentiale;
    • Phosphogliv;
    • Silimar;
    • Lipoic acid, etc.

    Tillsammans med hepatoprotektorer kan vissa immunmodulatorer förskrivas. Zadaksin har visat sig mest positivt.

    Kategori av "problem" patienter

    För all komplexitet i sjukdomsförloppet utmärks också viral hepatit C med sin komplexa flexibilitet vid behandling av en viss patientgrupp.

    Så, de svåraste i behandlingen med det moderna programmet är:

    • Äldre människor;
    • Manliga patienter över 40;
    • Patienter med genotypen av virus 1b;
    • Patienter med levercirros
    • Patienter med normal transaminasaktivitet.

    Om det är möjligt att undertrycka reproduktion av virus i patientens kropp, anses leverfibros att förhindras för alltid.

    Kontraindikationer mot behandling av hepatit C

    Tyvärr är behandlingen av hepatit C i vissa grupper av patienter inte alltid lämplig. I det här fallet kommer terapin åtminstone att vara meningslös, som maximalt - kommer att skada den redan trötta kroppen. Här är terapin värd att säga ett fast "nej".

    Patienter som kontraindiceras i antiviral terapi med proteashämmare för hepatit:

    • Personer diagnostiserade med diabetes, hjärtfel, kronisk lungsjukdom;
    • Patienter efter transplantation av givarorgan (hjärta, njure, lunga);
    • Allmän interferonintolerans, aktiverande autoimmuna processer i kroppen;
    • Patienter med vissa sjukdomar i sköldkörteln;
    • Patienter under graviditet;
    • Barn under 3 år.

    Kost och livsstil under behandlingen av hepatit C

    För hela behandlingsperioden och helst senare i rehabilitering rekommenderas att patienten med hepatit C fullständigt överger någon typ av alkohol. Dessutom är det efter terapi och under det nödvändigt att hålla fast vid kosten 5, vilket innebär fullständig eliminering från kosten av fett, stekt, rökt, salt, syltat och andra lever-tunga rätter. Detta görs för att lindra belastningen från den drabbade leveren.

    Med full överensstämmelse med hela behandlingsmetoden i 75% av fallen kommer patienten att återhämta sig fullständigt.

    Dessutom, efter behandling rekommenderas det att periodiskt läka i ett sanatorium.

    Och kom ihåg, den moderna medicinen står inte stilla. Varje år närmar sig experter upptäckten av nya behandlingar för hepatit C.

    Håll koll på din hälsa och leva lyckligt!

    Nya strategier för behandling av viral hepatit C med proteashämmare och polymeras Text av en vetenskaplig artikel inom medicin och hälsovård

    Anteckning av en vetenskaplig artikel om medicin och folkhälsa, författaren till ett vetenskapligt arbete är Myazin R.G.

    Viral hepatit C (HCV) idag är ett viktigt biomedicinskt och socialt problem och upptar en dominerande plats bland viral hepatit. För närvarande finns det mer än 350 miljoner HCV-bärare i världen, och i de allra flesta fall blir sjukdomen kronisk [1]. Infektion med hepatit C-viruset kännetecknas av utvecklingen av sekundära sjukdomar (cirros, hepatocellulärt karcinom) och syndrom (leukopeni, depression etc.), vilket leder till negativa resultat [1, 4, 6].

    Relaterade ämnen inom medicinsk och hälsovetenskaplig forskning, författaren till det vetenskapliga arbetet är Myazin RG,

    Text av vetenskapligt arbete om ämnet "Nya behandlingsstrategier för viral hepatit C med proteashämmare och polymeras"

    RG MYAZIN, doktorand, Volgograd State Medical University

    NYA STRATEGIER FÖR BEHANDLING AV VIRAL HEPATITIS C

    När man använder protes och polymereasinhibitorer

    Viral hepatit C (HCV) idag är ett viktigt biomedicinskt och socialt problem och upptar en dominerande plats bland viral hepatit. För närvarande finns det mer än 350 miljoner HCV-bärare i världen, och i de allra flesta fall blir sjukdomen kronisk [1]. Infektion med hepatit C-viruset kännetecknas av utvecklingen av sekundära sjukdomar (cirros, hepatocellulärt karcinom) och syndrom (leukopeni, depression etc.), vilket leder till negativa resultat [1, 4, 6].

    hepatit C

    tre-komponent antiviral terapi proteashämmare polymerasinhibitorer bezinterferonovye regimens terapi antiviral terapi utan interferon alfa iribavirin

    Syftet med denna översyn är att granska komplexet av både "klassiska" antivirala terapi (HTT) droger och de senast registrerade läkemedlen som nu ingår i standarden för HCV-terapi.

    Under de senaste 40 åren har en intensiv sökning efter den etiotropa behandlingen av akut och kronisk viral hepatit inträffat i världen. I många länder i världen har läkemedel som syftar till att undertrycka replikation av hepatitvirus och eliminering utvecklats och studerats. För närvarande har flera grupper av antivirala läkemedel med påvisad hög antiviral effekt föreslagits: rekombinanta och pegylerade interferoner-alfa, nukleosidanaloger, liksom proteashämmare och polymerasinhibitorer som verkar på molekylär nivå och ger fullständig hämning av hepatit C-virusreplikation [1, 2, 6, 7].

    Interferoner (IFN) - en grupp av glykoproteiner med möjlighet till aktivering (depression) av cellulära gener, vilket resulterar i vilka proteiner som inhiberar syntesen av viralt RNA syntetiseras och en immunmodulerande effekt - ökat uttryck av HbA-antigener på cellemembran och ökad aktivitet hos cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller.

    Det finns 3 immunologiskt olika klasser av IFN: IFN-a, IFN-ß, IFN-y. Naturligtvis inkluderar IFN lymfoblastoid och leukocyt IFN (IFN-a), syntetiseras av stimulerade monocyter och humana B-lymfocyter, vilka sedan extraheras och renas, fibroblast IFN (IFN-ß), erhållen från en kultur av humana fibroblaster, och T-lymfocytisk IFN (IFN-y). Den konstgjorda syntetiserade IFN är en subtyp av IFN-a, erhållen genom rekombinant molekylteknik [2, 4].

    Den "klassiska" rekombinanta IFN syntetiserades under det sista kvartalet av tjugonde århundradet är indelad i IFN-a-2a (läkemedlets kommersiella namn: Roferon A, Hoffmann La Roche LTD, Schweiz), IFN-a-2b (Intron A; Merck Co., Inc., USA; Altevir; "Bioprocess", Ryssland), IFN-a-2c, såväl som lymfoblastoid IFN-a-nl (Wellferon; GLaxoSmithKLine, Storbritannien). Alla dessa läkemedel administreras vanligtvis i små doser - 3.000.000 IE subkutant 3 gånger i veckan i 6 månader.

    Gynnsamma prognostiska faktorer hos patienter med kronisk HCV vid behandling med IFN är: kort sjukdomstid (mindre än 5 år), ung ålder (mindre än 45 år), HCV-genotyp - "inte den första" eller "inte den fjärde", IL28B -CC cytosincytosin), frånvaro av histologiska tecken på levercirros (F0-F3-fibrossteg), låga serumaminotransferaser (högst 3 normer), lågt järnhalt i levervävnad (mindre än 650 μg / g av inhemsk massa) och normala siffror av serumjärn (17-22 | imol / l) [1,3,4].

    Vid årtusindskiftet 2000, konjugerade läkemedel av IFN-en långvarig åtgärd - PEG-IFN-a (kommersiella namn på droger: Pegasys; Hoffmann La Roche LTD, Schweiz; PegIntron; Merck Co., Inc., USA, etc.). Pegasys är en PEG-IFN-a-2a-beredning, kombinerad med en polyetylenglykolmolekyl med en total molekylvikt på 40.000 Da; PegIntron är ett PEG-IFN-a-2b-preparat, som kombinerar

    med en molekyl av polyetylenglykol med en molekylvikt av 12 000 Da.

    Utseendet av PEG-IFN-a ökade signifikant det vidhäftande virologiska svaret (SVR) vid behandling av viral hepatit [1, 2, 6]. Kombinering av IFN-a-molekylen med polyetylenglykolmolekylen ledde till en ökning av halveringstiden för dessa läkemedel genom att reducera clearancehastigheten. Som ett resultat minskade verkningsvaraktigheten och fluktuationerna i koncentrationen av PEG-IFN-a i blodet minskade vilket bidrar till en ökning av deras antivirala aktivitet. En viktig fördel med modern PEG-IFN-a över kortlivad rekombinant IFN-a är möjligheten att använda dem i levercirros [6]. Dessutom har PEG-IFN-a en lägre antigenicitet, de kan användas till patienter med hjärtsjukdomar, nedsatt njurfunktion och hemoglobinopatier [1, 6]. Vid användning av PEG-IFN beräknas en dos av läkemedlet baserat på varje patients vikt. Introduktionen utförs subkutant i en genomsnittlig dos på 1,5 μg / kg kroppsvikt (med en patientvikt på 70 kg) en gång var 7: e dag i 6-12 månader [1, 2, 4, 6].

    Mot bakgrund av terapi observeras alla typer av IFN-a biverkningar. Influensaliknande syndrom (feber, frossa, huvudvärk, myalgi) som utvecklas under de första veckorna av behandlingen noteras ofta. Dessutom finns leukopeni, trombocytopeni (mindre än 70 x 109 / l), svaghet, utveckling av tyrotoxikos, depressiva tillstånd [1, 6].

    Ribavirin används endast i kombinationsterapi med IFN-a och (eller) med proteas- och polymerasinhibitorer, vilket kraftigt förbättrar den antivirala effekten, särskilt hos patienter som inte har svarat på tidigare HTP-kurser, liksom hos patienter som inte kunde uppnå en varaktig effekt. efter tidigare OEM

    Utvärdering av effektiviteten av IFN-terapi utförs enligt test för övervakning av behandling av kronisk viral hepatit: eliminering av markörer av hepatit C-virusreplikationsfas, morfologiska förändringar i levervävnaden enligt leverbiopsi och elastografi före och efter behandling, normalisering av transaminasnivåer [1, 4].

    Nukleosidanaloger är en grupp av medel som utövar sina effekter på genomet av hepatitvirus.

    Ribavirin är en analog av guanosin, vilket orsakar inhibering av viralt RNA-polymeras och indirekt inhibering av proteinsyntes. Det har en virostatisk effekt på många DNA- och RNA-virus. En kapsel ribavirin innehåller 200 mg aktiv ingrediens. Dos av prepa-

    Hastigheten beror på patientens vikt och varierar mellan 800 och 1200 mg / dag. Läkemedlet tas två gånger om dagen i munnen under 12-24-48 veckor. Ribavirin är ett giftigt läkemedel. Bland dess biverkningar är erytrocythemolys, yrsel, illamående, depression. Dessutom leder inte ens långvarig monoterapi med ribavirin till eliminering av viruset. Därför används ribavirin endast i kombinationsterapi med IFN-a och (eller) med proteas- och polymerasinhibitorer, vilket kraftigt förbättrar den antivirala effekten, särskilt hos patienter som inte har svarat på tidigare kurser av HTP, såväl som hos patienter som inte lyckats uppnå vedhängande effekt efter HTP tidigare [1, 4, 7]. Hittills användes licensierade behandlingsregimer för patienter med "inte den första" och "inte fjärde" genotypen av NS ^ -infektion i form av en kombination av PEG-IFN-a (eller rekombinant IFN-a) i kombination med ribavirin [1]. Till exempel, rekombinant interferon-alfa-3 miljoner IE x 3 gånger i veckan n / a + ribavirin 800-1,200 mg / dag i två uppdelade doser oralt i 24 veckor. Efter behandling upplevde 76% av patienterna SVR, minskad ALT-aktivitet och minskad inflammatorisk-nekrotisk process i enlighet med leverens punkteringsbiopsi och enligt leverelastografi [1]. För behandling av den första eller fjärde genotypen av viral hepatit C tills nyligen användes PEG-IFN-a PegIntron kombinationsbehandling som en "guldstandard" i en dos av 1,5 mcg / kg s / c 1 gång per vecka i kombination med ribavirin > 10,6 mg / kg (800-1 200 mg / dag) oralt dagligen i 48 veckor eller en kombination av peginterferon alfa-2a + ribavirin på samma sätt [1, 2]. SVR hos patienter med den första genotypen av viral hepatit C observerades hos 53% [1]. Före användning i klinisk praxis av nya klasser av antivirala läkemedel - proteashämmare och polymerasinhibitorer - är det sålunda den 1: e samt den 4: e genotypen NS, smittad försvagad behandlingens prognos [7].

    PROTEASIS OCH POLYMERASE INHIBITORS

    En detaljerad studie av den biologiska strukturen av hepatit C-viruset gjorde det möjligt att isolera ett antal målmål - proteiner som är involverade i virusets replikationsmekanismer. Bland dessa målproteiner var NS3 / NS4A-proteasen, såväl som NS5A- och NS5B-polymeraset av hepatit C-viruset nyckel.

    NS3 / NS4A-proteashämmarna är grunden för den etiotropa behandlingen av viral hepatit C. NS3 / NS4A-proteaset erfordras för viral replikation under posttranslationell behandling. Proteashämmare tränger in i virusinfekterade celler och blockerar aktiviteten hos virusproteasenzymet, vilket förhindrar att virusproteinet bryts ner i de strukturella komponenterna som är nödvändiga för HCV för att bilda nya kopior.

    Polymerashämmare påverkar virala proteiner. NS5A-proteinet är involverat i replikationen av HCV, som är en komponent i replikationskomplexet. Undertryckandet av dess aktivitet leder till undertryckandet

    Aktiviteten av hepatit C-viruset. NS5B-enzymet har en mycket liknande struktur med alla HCV-genotyper, vilket gör det till ett idealiskt mål för läkemedelsbehandling. Polymerashämmare kan delas in i två klasser: nukleosid / nukleotidanaloger och icke-nukleosidhämmare.

    Utvecklingen av ett subgenomiskt replikationssystem möjliggjorde skapandet av direktverkande droger riktade mot etiotropisk behandling av HCV [8].

    En detaljerad studie av den biologiska strukturen av hepatit C-viruset gjorde det möjligt att isolera ett antal målmål - proteinerna som deltar i virusets replikationsmekanismer. Bland dessa målproteiner var nyckelproteaset IB3 / IB4A, såväl som polymeraser IBL och IBBB av hepatit C-viruset

    Uppkomsten av tiden med direkta antivirala läkemedel, proteashämmare och polymeras har radikalt förändrat situationen med PVT-resistenta genotyper av viral hepatit C och dramatiskt ökat SVR i denna kategori av patienter. Redan idag i USA, Europeiska unionen och ett antal länder i Stillahavsområdet har flera högt effektiva behandlingsregimer för hepatit C med proteas och polymerashämmare utan interferon och ribavirin godkänts för användning. Byte av de klassiska läkemedlen med nya behandlingar har minskat behandlingstiden, minskat antalet HTP-biverkningar, vilket möjliggjorde behandling för patienter med levercirros och levertransplanterad [7].

    Den första generationen droger från proteashämmargruppen registrerades 2011. Dessa var boceprevir och telaprevir, som också är registrerade i Ryssland.

    Boceprevir är en hämmare av hepatit C-virusets NS3-proteas. Kovalent men reversibelt binder den till det aktiva serin ^^^^^^ NS3-proteaset med användning av alfa-ketoamidfunktionsgruppen, inhiberande viral replikation i värdceller infekterade med HCV. Boceprevir används för att behandla den första genotypen av kronisk HCV i kombination med PEG-IFN-a och ribavirin hos vuxna patienter som behandlas för första gången eller hos dem vars behandling var ineffektiv i avsaknad av leverdekompensation. Behandlingsschema: 4 kapslar (800 mg) 3 gånger om dagen med måltider. Den dagliga dosen av boceprevir är 2400 mg, dvs 12 kapslar med 200 mg vardera. Läkemedlet är fäst vid en dubbel HTP vid den femte veckan av behandlingen. Varaktigheten av behandlingen beror på virologiskt svar vid vecka 8, 12 och 24 i HTP. Om patientens nivå av HCV RNA vid den 12: e veckan av HTT är större än eller lika med 100 IE / ml eller detekteras vid HTT 24: e veckan, bör behandlingen slutföras [8, 9].

    Telaprevir är en hämmare av serin NS3 / 4A proteas av hepatit C-viruset, vilket är nödvändigt för replikation

    virus. Det används för att behandla den första genotypen av kronisk HCV hos vuxna patienter, inklusive de med kompenserad levercirros, liksom de som har haft ett återfall eller svarade inte på tidigare PVT. Behandlingsschema: 6 tabletter av 375 mg i 3 doser. dagligen (2 250 mg / dag). Telaprevir ska ordineras i kombination med PEG-IFN-a och ribavirin under de första 12 veckorna av behandlingen. När man når negativ HCV-RNA, bör ytterligare behandling med interferoner och ribavirin fortsättas under ytterligare 12 veckor. Med positivt HCV-RNA vid 4: e och 12: e behandlingen och levercirros fortsätter interferon och ribavirinbehandling under ytterligare 36 veckor [10].

    Utseendet av "treterapi" medförde att frekvensen av SVR hos primära patienter upp till 79% ökade, hos patienter med nollsvar - upp till 41%, hos patienter med partiell respons - upp till 61% och hos patienter med återfall - upp till 86%. Det är oerhört viktigt att notera att trippelterapi har gjort det möjligt att i vissa fall minska behandlingstiden från 48 till 24 veckor [8-10].

    Doserna boceprevir och telaprevir kan emellertid inte användas som monoterapi eller bara med PEG-IFN-a eller bara med ribavirin. Vid utförande av trippelterapi med boceprevir och telaprevir hos patienter, konstaterades en signifikant ökning av förekomsten av biverkningar, särskilt som anemi, utslag etc. som orsakade avbrott av PVT eller ökade kostnader för behandling med extra dyra läkemedel (erytropoietiner).

    Nackdelarna med trippelbehandling bör också betraktas som varaktigheten av behandlingen i minst 48 veckor hos alla patienter med nollrespons och levercirros, liksom hos vissa patienter med återfall som inte svarade på trippelbehandling och att patienten måste ta ett stort antal tabletter per dag. Idag ersätts den första generationen proteashämmare i den nyaste behandlingsstandarden som godkänts i USA, EU och Japan, av andra generationens proteashämmare.

    Utseendet hos den andra generationen proteashämmare har signifikant minskat doseringen av den aktiva substansen, vilket minskade biverkningar och ökat SVR.

    Läkemedlet simeprevir, registrerat i Ryssland, hämmar den proteolytiska aktiviteten hos rekombinanta proteaser av hepatit C-virusgenotyperna la och Ib NS3 / 4A. Simeprevir i kombination med PEG-IFN-a och ribavirin används under de första 12 veckorna av behandling hos vuxna patienter med HCV-genotyp 1 med kompenserad leversjukdom (inklusive levercirros) som inte tidigare fått behandling eller i vilken tidigare behandling inte var effektiv. Simeprevir kan inte användas som monoterapi. Behandlingsschema: 1 kapsel (150 mg) oralt en gång dagligen med måltider dagligen i 12 veckor. Tidigare obehandlade patienter och patienter med återfall i historien, inklusive patienter med levercirros, efter avslutad 12-veckors "trebehandling" med simeprevir, behandling med PEG-IFN-a

    ribavirin ska fortsättas under ytterligare 12 veckor (total varaktighet av HTP är 24 veckor). Hos patienter med ineffektivitet vid tidigare behandling (brist på respons eller partiell respons), inklusive patienter med levercirros, fortsätter PEG-IFN-a och ribavirin efter en 12 veckors "trebehandling" med läkemedlet simeprevin i 36 veckor (total varaktighet terapi 48 veckor).

    Frekvensen av SVR "tri-terapi" med simeprevir i olika grupper av patienter från 80 till 91% och i gruppen med levercirros - från 60 till 80%.

    Polymerasinhibitorerna innefattar läkemedlet sofosbuvir. Läkemedlet används för att behandla kronisk HCV som en del av kombinationsregimen av antiviral terapi hos vuxna patienter, som undertrycker HCV-replikation. Nukleosidhämmaren för NS5B RNA-polymeras av hepatit C-viruset sofosbuvir i kombination med andra antivirala läkemedel är en del av de främsta rekommenderade regimerna i enlighet med de europeiska och amerikanska protokollen för behandling av HCV samt WHO-protokoll. Sofosbuvir används i kombination med ribavirin om en patient diagnostiseras med HCV av 2: e och 3: e genotyperna, eller med ribavirin och PEG-IFN-a, om patienten lider av HCV av 1: a och 4: e genotyperna. Den rekommenderade dosen är 1 tablett (400 mg) en gång om dagen med måltider.

    Hos vuxna HCV-patienter med genotyp 1 och 4, som inte tidigare hade fått något HTP, var hämningsgraden för "tri-terapi" med inkluderingen av läkemedlet sofosbu-vir 90%.

    För HCV-genotyp 5 eller 6 används kombinationen sofosbuvir + PEG-IFN-a + ribavirin i mer än 12 veckor. Schemat gäller för patienter med samtidig infektion av hepatit C och HIV. Behandlingstiden kan ökas upp till 24 veckor, särskilt hos patienter med en eller flera riskfaktorer - progressiv leverfibros, hög initial virusbelastning, svart hud, brist på respons på PVT i det förflutna med ribavirin och IFN-a.

    Utseendet av "treterapi" medförde att frekvensen av SVR hos primära patienter upp till 79% ökade, hos patienter med nollsvar - upp till 41%, hos patienter med partiell respons - upp till 61% och hos patienter med återfall - upp till 86%. Det är oerhört viktigt att notera att trippelterapi har tillåtit i vissa fall att minska behandlingens varaktighet från 48 till 24 veckor.

    För att uppnå effektiv behandling utan interferon på basis av sofosbuvir måste du dock tillsätta proteashämmaren NS5A (Ledipasvir eller DacLatasvir) [7, 11, 12].

    Den kombinerade beredningen innehållande NS5B-polymerasinhibitoren sofosbuvir (400 mg) och NS5A-hämmaren ledipasvir (90 mg) är världens första kombinerade preparat för behandling av den första genotypen

    kronisk HCV utan pegylerad interferon och ribavirin, vilket inkluderar NS5A-polymerasinhibitoren ledipasvir i en dos av 90 mg och nukleosidpolyperashämmaren NS5B sofosbuvir i en dos av 400 mg. Tillsats av en NS5A-polymerasinhibitor, Ledipasvir, till kombinationen av sofosbuvir, gjorde det möjligt att effektivt bekämpa jämnstammar av hepatit C-viruset med minskad känslighet mot sofosbuvir. Ta detta läkemedel: En gång om dagen inuti, oavsett måltid i 12 veckor. Denna kombination möjliggör för patienter med 1: a HCV-genotyp, som inte tidigare har försökt terapi, att uppnå SVR i 96% av fallen. Tillsats av ribavirin till behandling påverkade inte ökningen av svarsfrekvensen för behandling, men ökade biverkningarna (ION-kliniska studier, n = 1 518). I grupper där ribavirin användes var de vanligaste biverkningarna trötthet, huvudvärk, illamående och sömnlöshet. Anemi, som är en vanlig biverkning i samband med ribavirin, rapporterades hos 0,5% av patienterna i grupper utan ribavirin, jämfört med 9,2% av patienterna i grupper med ribavirin. Resultaten av ION-studier visar att denna enkla, säkra och korta behandling med antiviral terapi med en dosdos av sofosbuvir / ledipasvir kan ge hög behandlingseffekt hos patienter med HCV-genotyp 1, vilket eliminerar behovet av att använda både interferon och ribavirin [11, 12 ].

    Daclatasvir är en NS5A viruspolymerasinhibitor som används vid replikation av hepatit C-viruset inom hepatocyter och förhindrar sålunda viruset att komma in i infekterade blodceller från levern. Daclatasvir är avsett för behandling av hepatit C (virala genotyper 1, 2, 3 och 4) i kombination med andra läkemedel. För närvarande används daclatasvir tillsammans med läkemedlet sofosbuvir, med läkemedlet asunaprevir och med läkemedlen PEG-IFN-a + ribavirin.

    Läkemedlet har samma uttalade antivirala effekt i både HCV-genotyp 1 och HCV-genotyp 4. 12 veckor efter patienter med 1: a eller 4: a HCV-genotyp utan cirros, för vilken daclatasvirbehandling var primär, behandlades, 90% av dem har SVR. Bland patienter som tidigare har behandlats med hepatit C PEG-IFN-a och ribavirin (och inte tidigare fått SVR), 12 veckor efter behandlingen, upptäcktes SVR i 82% av fallen. Hos patienter med 1, 3 eller 4: e HCV-genotyp och samtidig skrumplever eller som redan genomgår misslyckad HTP rekommenderas behandling med daclatasvir i 24 veckor.

    Daclatasvir appliceras en tablett per dag via mun i en föreskriven dos på 30 eller 60 mg. Läkemedlet ska alltid användas i kombination med andra droger. Behandlingsförloppet varar från 12 till 24 veckor.

    År 2015 godkände Japan en ny kombinationsbehandling utan användning av PEG-IFN-a och riba

    VIRINA, avsedd för behandling av patienter med HCV-genotyp 1. Den består av droger daclatas-vir och asunaprevir - en NS3-proteashämmare av företaget BristoL-Myers Squibb. Enligt resultaten från kliniska studier uppnåddes 87,7% av patienterna med HCV 1: a genotyp som inte tidigare hade genomgått PVT vid den 24: e behandlingsveckan, SVR uppnåddes. Bland de patienter som tidigare hade fått PEG-IFN-a och ribavirin var denna behandling ineffektiv, eller patienter hade intolerans mot droger. SVR registrerades i 82% av fallen. Denna interferonfria behandling med daclatasvir och asunaprevir är också lämplig för patienter med komprimerad levercirros.

    Idag har den första generationen proteashämmare ersatts av den nya generationen proteashämmare i de senaste behandlingsstandarderna godkända i USA, Europeiska unionen och Japan. Detta gjorde det möjligt att avsevärt minska dosen av den aktiva substansen, vilket minskade biverkningarna och ökade SVR

    Kombinationen av ombitasvir / paritaprevir / ritonvirus och dasabuvir tillverkad av AbbVie är också registrerad och godkänd i USA och EU. Detta är en fullständig oral behandling som inte kräver användning av interferoner. Denna kombination är avsedd för behandling av hepatit C-genotyp 1, inklusive hos patienter med kompenserad levercirros, hos patienter som genomgår ersättningsbehandling, hos patienter med kombinerad HCV / HIV-1-infektion och hos patienter

    ats som hade en levertransplantation. Dessutom är detta kombinationsläkemedel godkänt för användning i kombination med ribavirin hos patienter med genotyp 4. Kombinationen innehåller tre nya antivirala läkemedel - ombitasvir, NS5A-hämmare (25 mg), paritprevir, NS3 / 4A-proteashämmare (150 mg), amplifierad 100 mg ritonavir (i en tablett) för mottagning en gång dagligen, och även dasabuvir, icke-nukleosidhämmare av polymeras NS5B (250 mg) för mottagning två gånger om dagen utan ribavirin eller med ribavirin.

    Hittills har en annan mycket effektiv kombination av MK-2-preparat utan användning av interferon och ribavirin producerat av Merck godkänts och registrerats. Co., USA Det kallas "genombrott i terapi" av HCV 1: a och 4: e genotyper. Kombinationsterminalen för HCV, inklusive proteashämmaren NS3 / 4A, grazoprev-el / elbasvir i en dos av 100 mg tillsammans med NS5A-polymerasinhibitoren 50 mg en gång dagligen, till patienter som inte tidigare fått EST hos patienter med kronisk HCV 1, 4: e genotypen och 6: e genotypen utan cirros eller med cirros, samt med kronisk HCV 1: a genotyp hos patienter med njurinsufficiens i slutstadiet vid hemodialys visade mer än 90% effektivitet i SVR efter 12 veckors behandling [13-16]. Intressant var att patienter med HCV 1: a och 4: e genotyper som endast fick ett piller Grazo-Previr / Elbasvir nådde SVR efter 12 veckors behandling i 98% av fallen. I en annan patientgrupp, där ribavirin dessutom användes i grazoprevir / elbasvir terapi, uppnåddes SVR efter 12 veckors behandling endast i 93% av fallen [14-17].

    1. Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoiko O.O. och andra. Viral hepatit. Klinik, diagnos, behandling. M.: GEOTAR-Med, 2014. 160 s.

    2. Yemelyanov, DN, Sviridenko, O.Yu., Myazin, R.G. Takterik mot antiviral behandling av akut och kronisk viral hepatit vid nuvarande skede. Hepatol., 2004, 4: 42-48.

    3. Nikitin IG, Kuznetsov S.L., Storozhakov PI. Nivån av serumjärn och resultaten av interferonbehandling hos patienter med kronisk hepatit C. Ross. journal gastroent., hepatol., col., 2000, 3: 32-36.

    4. Pavlov Ch.S. Hepatit C: naturlig kurs och tillvägagångssätt för terapi. Kliniska perspektiv gastroent., Hepatol., 2001, 3: 2-6.

    5. Ge D et al. Behandling av kronisk hepatit C: IDEALA RESULTAT. Nature, 2009, 461: 399-401.

    6. Chou R, Carson S, Chan B. Pegylerade interferoner för kronisk hepatit C-virusinfektion: En indirekt analys av randomiserade studier. J. Viral. Hepat,, 2008, 15: 551-570.

    7. Agherno A. Moderna system för behandling av kronisk hepatit C idag. Hepatologi International. 2015. VoL. 9, SuppL. 1. Konferens

    Abstracts for Liver Study (APASL). 12-15 mars 2015, Istanbul, Turkiet. Sammanfattning 39.

    8. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et

    al. Boceprevir för obehandlad kronisk HCV Genotype 1 infektion. N. Engl. J. Med., 2011 Mar. 31, 364 (13): 1195-206.

    9. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir för tidigare behandlad kronisk HCV-genotyp 1-infektion. N. Engl. J. Med., 2011 Mar. 31, 364 (13): 1207-17.

    10. FDA godkänner Incivek (telaprevir) för personer med hepatit C. Vertex Pressmeddelanden, 23 maj 2011.

    11. Gilead rapporterar mellanliggande data från fas 2 LONESTAR-studien. Pressmeddelanden, maj 11, 2013.

    12. Gilead tillkännager SVR12-priser från tre fas 3-studier för patienter med hepatit C-patienter. Pressmeddelanden, 14 december 2012.

    13. A. Chen. Merck får genombrottbeteckning för hepatit C-läkemedel. Grazoprevir, elbasvir har en hög härdningsgrad i kliniska prövningar i mitten av studien. Wall Street Journal, Business, 2015, April, 8.

    14. Bristol-Myers Squibbs Daklinza European Commission godkänner (daclatasvir) Hepatit C-infektion. Bristol-Myers Squibb nyheter. Augusti 27, 2014. http://news.bms.com.

    15. Lawitz E, Gane EJ, Pearlman B et al. MK-5172 och MK-8742 +/- ribavirin hos hepatit C-genotyp 1-infekterade patienter med C-WORTHY-studie (del A och B). Amerikanska föreningen för leversjukdomar (AASLD). Boston, november 7-12, 2014. Sammanfattning 196.

    16. Lawitz E, Poordad F, Gutierrez JA et al. C-SWIFT: MK-5172 + MK-8742 + sofosbuvir hos behandlingsnaiva patienter med hepatit C-virus genotyp 1-infektion i perioder av 4, 6 eller 8 veckor. Amerikanska föreningen för leversjukdomar (AASLD). Boston, november 7-12, 2014. Sammanfattning 201.

    17. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR et al. Grazoprevir-Elbasvir kombinationsbehandling för kretslopp och noncirrhotic patienter med kronisk HCV Genotype 1, 4 eller 6 infektion: En slumpmässig prövning. Ann. Intern. Med., 2015 april, 24. doi: 10.7326 / M15-0785.